כל תא בגופנו נושא כשני מטרים של DNA בגרעין שלו, ארוז לנפח זעיר של רק כמה מאות מיקרומטר מעוקב-מיליון מיליליטר. התא מנהל זאת על ידי פיתול מיתרי ה- DNA סביב סלילי חלבון. מתחמי החלבון- DNA נקראים נוקלאוזומים, והם מבטיחים כי ה- DNA מאוחסן בבטחה.
אולם גם אריזה זו לנטלוזומים מהווה אתגר: מכונות סלולריות חשובות צריכות עדיין לגשת לקוד הגנטי כדי לשמור על בריאות התאים ולמנוע מחלות כמו סרטן.
אחד החלבונים החשובים ביותר בתאים שלנו הוא p53, "האפוטרופוס של הגנום". זה עוזר בשליטה על צמיחת תאים, מפעיל תיקון של DNA פגום ואף יכול להזמין תאים פגומים להשמדה עצמית.
בסוגי סרטן רבים, p53 מושבת או נחטפת, ולכן הבנה כיצד P53 עובד חיוני לפיתוח טיפולי סרטן. אבל יש בעיה: מרבית רצפי ה- DNA שמטרות p53 נקברות בתוך נוקלאוזומים, מה שמקשה עליהם להגיע. מדענים תהו זה מכבר כיצד p53 יכול להגיע לרצפים "נסתרים" האלה כדי לבצע את עבודתו, כמו גם כיצד חלבונים אחרים המקיימים אינטראקציה עם p53 מצליחים למצוא אותו במבוך זה של כרומטין.
שכבת שליטה חדשה שנחשפה
כעת, חוקרים בראשות ניקולאס תומאה, המחזיקת בכיסא הפטרנוט במחקר סרטן ב- EPFL, מצאו כי נוקלאוזומים משמשים כשומר סף עבור השותפים המולקולריים של p53. על ידי לימוד האופן בו p53 מקיים אינטראקציה עם קופקטורים שונים כשהוא מחובר ל- DNA נוקלאוזומלי, הצוות חשף שכבה חדשה של שליטה על פעילות חלבון קריטי זה.
החוקרים השתמשו בשילוב של טכניקות מתקדמות, כולל מיקרוסקופיית קריו-אלקטרונים (Cryo-EM), מבחנים ביוכימיים ומיפוי רחב גנום. בעזרת כלים אלה הם שיחזרו כיצד p53 נקשר ליעדי ה- DNA שלו כאשר יעדים אלה עטופים בגרעין.
לאחר מכן הם בדקו אם שני חלבוני "קופקטור" חשובים עדיין יכולים להגיע ל- P53 כאשר הם קשורים ל- DNA נוקלאוזומלי: USP7, המסייע בייצוב p53, ומתחם E6-E6AP הנגיפי, המסייע להשפיל את p53.
הם גילו ש- p53 עדיין יכול להיקשר ל- DNA גם כאשר הוא עטוף בגרעין, במיוחד בשוליים בהם ה- DNA נכנס או יוצא מהסליל. אך באופן מפתיע יותר, החוקרים גילו ש- USP7 יכולה לקיים אינטראקציה עם p53 אפילו כשהם קשורים לנוקלאוזום, ויוצרים קומפלקס יציב שהם יכולים לצפות בפירוט באמצעות קריו-EM.
לעומת זאת, E6-E6AP לא יכול היה לגשת ל- P53 כאשר הוא היה מחובר ל- DNA נוקלאוזומלי. המשמעות היא שמבנה הכרומטין עצמו מאפשר באופן סלקטיבי או חוסם חלבונים מסוימים להגיע ל- P53, להוסיף רמה נוספת של ויסות מעבר לרצפים גנטיים פשוטים או לאינטראקציות חלבון-חלבון.
היצירה מראה כי המבנה הפיזי של ה- DNA והאריזה שלו בגרעין משפיע באופן פעיל על אינטראקציות מולקולריות. על ידי חשיפה כיצד נוקלאוזומים יכולים "לשמור" על גישה ל- p53, המחקר פותח אפשרויות חדשות במחקר סרטן שיכול להודיע לטיפולים עתידיים שמטרתם לשחזר או לשלוט בתפקוד p53 במחלות.
