טרשת לרוחב אמיוטרופית (ALS) – שאתה עשוי לדעת כמחלה שהשפיעה על סטיבן הוקינג – היא מחלה נוירו -ניוונית קטלנית הגורמת לחולשת שרירים מתקדמת. צוות מחקר באוניברסיטת טוהוקו ובאוניברסיטת Keio חשף מנגנון מאחד ב- ALS הסובל מביטוי של UNC13A (גן המכריע לתקשורת עצבית) המייצג יעד שכיח לפיתוח אסטרטגיות טיפול יעילות שיכולות לשפר את חייהם של חולים עם ALS.
"מדענים עדיין לא מבינים במלואם את התהליך שמאחורי אובדן נוירונים מוטוריים ב- ALS. ALS ידוע בהטרוגניות הגנטית שלו – כלומר ישנם מספר רב של שילובים אפשריים של גנים וגורמים שיכולים להוביל ל- ALS. זה מקשה על פיתוח טיפול יחיד שעובד עבור כולם."
יאסואקי ווטאנבה, עוזר פרופסור, אוניברסיטת טוהוקו
לדוגמה, סימן ההיכר של מקרי ALS רבים הוא אובדן TDP-43 (חלבון מחייב RNA גרעיני) הגורם לוויסות RNA נרחב. עם זאת, גם חלבונים רבים אחרים הקשורים ל- ALS כמו FUS, MATR3 ו- HNRNPA1, כל אחד מהם עם מנגנונים פתולוגיים שונים. מגוון זה הפריע זה מכבר לחיפוש אחר יעדים טיפוליים נפוצים.
בראשות עוזר פרופסור יאסואקי ווטנבה ופרופסור קייקו נקאיאמה, אוניברסיטת טוהוקו, הצוות ביקש לזהות מסלול מולקולרי המשותף בין צורות שונות של ALS. הם יצרו קווי תאים עצביים שבהם התדלדל אחד מארבעה חלבונים הקשורים ל- RNA הקשורים ל- ALS. בכל המקרים, הביטוי של UNC13A הצטמצם באופן משמעותי.
המחקר חשף שני מנגנונים מולקולריים מובחנים העומדים בבסיס הפחתה זו. מנגנון אחד כרוך בהכללת אקסון קריפי בתמליל UNC13A, מה שמוביל ליציבות mRNA. השנייה הייתה ממצא חדש לחלוטין, שמראה כי אובדן FUS, MATR3 או HNRNPA1 גורם לביטוי יתר של מנוחת הדיכוי לתמלול. כפי שהשם מרמז, המנוחה מדכאת תעתיק גנים של UNC13A, מה שהופך אותו לא ניתן לבצע את הפונקציות המועילות שלה בדרך כלל. דיכוי זה עשוי להיות מה שמוביל לתסמינים שנמצאים ב- ALS.
כדי להבהיר אם תוצאות אלה שיקפו את מה שבאמת מתרחש בחולים עם ALS, החוקרים בדקו נוירונים מוטוריים הנגזרים מתאי IPS של חולים ALS וברקמות חוט השדרה ממקרים של נתיחה שלאחר המוות של ALS. חשוב לציין כי החוקרים אישרו את רמות המנוחה הגבוהות, וחיזקו את הרלוונטיות הקלינית של ממצאיו.
התכנסות שזה עתה התגלה של מוטציות הגורמות ל- ALS על אפקט יחיד במורד הזרם-מחסור ב- ANC13A-מציגה תובנה ביקורתית לגבי מורכבות המחלה. התוצאות מדגישות את UNC13A כמרכז מרכזי בפתוגנזה של ALS ומציעות כי שמירה על ביטויו, או אפנון פעילות המנוחה, עשויה לייצג אסטרטגיות טיפוליות מבטיחות.
"מחקר זה מספק מסגרת חשובה לפיתוח טיפולים רחבים-ספקטרום שמכוונים לפגיעויות מולקולריות משותפות ב- ALS", אומר נקאיאמה.
עם התקדמות ALS, שרירי החולים מבזבזים עד שבסופו של דבר הם מאבדים את היכולת לבלוע או לנשום. טיפול שעלול להאט או למנוע התקדמות זו אצל כמה שיותר מטופלים מייצג צעד גדול קדימה במחקר ALS.
