מעכבי מחסום חיסוני (ICIS), סוג רב עוצמה של אימונותרפיה, חוללו מהפכה בטיפול בסרטן על ידי שחרור מערכת החיסון של הגוף עצמו כדי להילחם בגידולים. תרכובות אלה מכוונות לתא המתוכנת לתא-מוות ליגנד 1 (PD-L1), חלבון פני השטח שנמצא בדרך כלל על תאי הגידול, המאפשר לגידולים להימנע מהכרה על ידי תאי T חיסוניים. על ידי שיבוש תפקידו של PD-L1 עם נוגדנים המותאמים במיוחד, אסטרטגיות מבוססות ICI הביאו תקווה לאינספור חולים עם סרטן. עם זאת, למרות הצלחתם הבלתי ניתנת להכחשה, טיפולים אלה אינם פועלים עבור כולם. חולים רבים נותרו לא מגיבים לאימונותרפיה, ומדענים נאבקים להבין מדוע אנשים מסוימים נהנים בעוד שאחרים לא.
אמנם מחקר רב התמקד במאפייני הגידול והמטופלים שיכולים להשפיע על תגובת הטיפול, אך פחות תשומת לב הוקדשה לאופן בו התרופות עצמן עשויות להשפיע על הצלחתן הטיפולית. תרופות נוגדנים שונות, אפילו אלה שממוקדות לאותו מסלול חיסוני, עשויות להיות בעלות תכונות שונות המשפיעות באופן עדין או דרמטי על יעילותן. אלה כוללים הבדלים כמה זמן הם נשארים בגוף, עד כמה הם מגיעים לגידולים, ואולי הכי חשוב, אילו תפקודים סלולריים אחרים הם עשויים לעורר מעבר למטרה המיועדת שלהם.
על רקע זה, צוות מחקר בראשותו של עוזר פרופסור יוטה טמוטו ופרופסור הירוטו האציאמה מבית הספר לתארים מתקדמים למדעי התרופות באוניברסיטת צ'יבה, יפן, בדק אילו גורמים משפיעים על ביצועי הנוגדנים נגד PD-L1. הממצאים שלהם הועמדו לרשת באופן מקוון ב- 22 במאי 2025, ופורסמו בכרך 679 של כתב העת הבינלאומי לרוקחות ב- 30 ביוני 2025.
החוקרים התכוונו להבין מדוע שני נוגדנים מונוקלוניים אנטי- PD-L1 שונים, שניהם נועדו לחסום את ההתחמקות החיסון של סרטן באמצעות אותו מנגנון, הראו תוצאות שונות בהרבה במודלים של מעבדה. בפרט, הם התמקדו בתגובה חיסונית עוצמתית הנקראת ציטוטוקסיות סלולרית תלויה בנוגדן (ADCC). במילים פשוטות, ADCC הוא מנגנון שמפעיל כאשר תא מכוסה בנוגדנים; זה מעורר תגובה חיסונית חזקה שמובילה למוות התא, בדרך כלל המתווכת על ידי תאי רוצח טבעיים.
הצוות השווה בין שני נוגדנים מונוקלוניים אנטי- PD-L1 ספציפיים: MIH6, שיש להם פעילות מינימלית של ADCC, ו- 10F.9G2, המציגה פעילות ADCC חזקה. במודל גידול בעכבר, MIH6 היה יעיל להפליא, ומעכב את צמיחת הגידול ביותר מ- 90%. לעומת זאת, 10f.9g2 הראו רק השפעה קלה על צמיחת הגידול, למרות שממקד לאותו מסלול חיסון. בתחילה, החוקרים בדקו האם הבדלים באופן האופן בו הנוגדנים המקושרים לתאים או כיצד הם עברו בגוף יכולים להסביר את הפער הזה. בעוד ש- MIH6 נקשר ביתר שאת לתאי סרטן ונשאר בזרם הדם זמן רב יותר, ההבדלים הללו בלבד לא הספיקו כדי להסביר את ההבדלים הדרסטיים בתוצאות הטיפול.
החוקרים גילו ל- ADCC כהסבר אפשרי, וחוקרים כי 10f.9g2, זה עם פעילות ADCC חזקה, הפחית במפתיע את מספר תאי החיסון נגד נוגדנים הנקראים תאי CD8+ T. זה קורה מכיוון ש- PD-L1, היעד של נוגדנים אלה, קיים לא רק על תאי סרטן אלא גם על תאי T בריאים. כאשר נוגדנים עם פעילות ADCC גבוהה נקשרים ל- PD-L1 על תאי T, הם מעוררים בשוגג את הרס של מרכיב חיוני במערכת החיסון.
ממצא זה מגלה שלמרות ש- ADCC הוא לרוב מנגנון משני רצוי להרוג תאים סרטניים בטיפולי ICI, זה יכול לגרום להשפעה 'מחוץ למטרה' מזיקה בעת מיקוד למולקולות מחסום חיסוני. "התוצאות שלנו מדגישות את הצורך הקריטי לשקול פעילות ADCC בעת תכנון או בחירת טיפולי נוגדנים למצור מחסום חיסוני, במיוחד באימונותרפיה של סרטן,"אומר ד"ר טממוטו.
על ידי שפיכת אור על תופעת לוואי לא רצויה זו, מחקר זה יכול לעזור למדענים לשפר טיפולים מבוססי ICI באמצעות בחירה מדוקדקת של תכונות נוגדנים המבוססות על מאפייני המטופל ברמה המולקולרית. "אם אנו מעריכים ביטוי PD-L1 על תאי T ונקבע אם נוגדנים מונוקלוניים אנטי- PD-L1 עם פעילות ADCC מתאימים בכל מקרה, יתכן שניתן לבחור בנוגדנים האופטימליים עבור כל מטופל,"מסביר ד"ר טממוטו."על ידי נוגדנים הנדסיים שנמנעים מפגיעת תאי חיסון חיוניים, אנו עשויים להיות מסוגלים למזער את תופעות הלוואי ולמקסם את היעילות של אימונותרפיה של סרטן"
מאמצי מחקר נוספים במנגנונים אלה עשויים לסלול את הדרך לשיפור הטיפול בסרטן.
