חוקרים במכון פרנסיס קריק מיפו את המסלולים המטבוליים האנושיים Cryptosporidiumמעיים טפיל, דורש לשרוד. כיבוי מסלולים אלה עשוי להציע דרך חדשה לטיפול בחולים תוך הימנעות מפיתוח עמידות לתרופות.
הטפיל Cryptosporidium פולש ומתרפל בתוך תאי אפיתל במעיים, וגורם לשלשול קשה, המסוכן במיוחד לילדים באזורים אנדמיים ואנשים עם מערכות חיסון מוחלשות. למרות ההשפעה העיקרית שלה על בריאות הציבור העולמי, אין טיפולים יעילים לחלוטין.
במחקר שפורסם היום ב תָאהחוקרים נועדו להבין מה טפיל זה דורש מתא האפיתל המארח, על מנת לזהות אפשרויות חדשות להתערבויות.
הם ערכו ניסוי סינון בקנה מידה בגנום, המבוסס על עריכה גנטית של CRISPR, שכלל באופן שיטתי השבתה כמעט כל גן המקודד חלבון, באופן אינדיבידואלי, מתאי מעיים אנושיים. התאים נדבקו אז Cryptosporidium ומצולם לראות כיצד כל גן השפיע על הישרדות הטפיל.
נקודת מפנה מטבולית
החוקרים מצאו כי נראה כי הגנים המעורבים ביצירת כולסטרול, מרכיב חיוני בכל התאים האנושיים, יש השפעות מנוגדות – חלקם מגבירים את הזיהום ואחרים החוסמים אותו.
איזון זה תלוי במולקולה באמצע קו הייצור הכולסטרול, המכונה Squalene. הסרת גנים לפני ייצור הסקוואלין חסמה זיהום, תוך הסרת גנים לאחר ייצור הסקוואלין הגבירה את הזיהום.
סקוואלין מופרש מבלוטות בעורנו, שם ידוע שהוא ממלא תפקיד מגן, במיוחד מפני לחץ חמצוני. הצוות גילה כי סקוואלין ממלאת תפקיד דומה במעי: כאשר רמות הסקוואלין גבוהות, מיני חמצן תגובתי (סימן ההיכר של לחץ חמצוני) הם נמוכים ולהיפך.
הדרך העיקרית בה בני אדם שולטים בלחץ חמצוני היא באמצעות מולקולה הנקראת גלוטתיון. נוגד חמצון זה חיוני להגבלת נזק חמצוני וכמעט לכל האורגניזמים יש יכולת להפוך אותו. באופן מפתיע, הצוות גילה את זה, בעוד Cryptosporidium טפיל משתמש בגלוטתיון, הוא לא יכול ליצור משלה. זה משאיר את הטפיל תלוי בגלוטתיון מתא המעי ופגיע במיוחד ללחץ חמצוני.
Cryptosporidiumעקב אכילס
לבסוף, הצוות בדק אם CryptosporidiumS. ניתן למקד תלות במטבוליזם של מארח לתרופות.
ניתן לעכב ישירות את ייצור הסקוואלין באמצעות Lapaquistat, תרופה שפותחה במקור לטיפול בכולסטרול גבוה, ואז לאחר מכן ננטשה. Lapaquistat מעכב ישירות את סינתזת הסקוואלין, ואילו הסטטינים, התרופות בקו הקדמי להפחתת הפועלים בכולסטרול בעקיפין ורק מורידים באופן חלקי את רמות הסקוואלין.
בתוך מודל עכבר של מחלה, Lapaquistat צמצם את הזיהום וחסם לחלוטין את נזק המעיים, מה שמרמז כי ניתן להחזיר את התרופה מחדש כדי להילחם Cryptosporidiumו
Cryptosporidium זיהומים יכולים להיות מסכני חיים, במיוחד אצל ילדים, ולכן אנו זקוקים בדחיפות לטיפולים חדשים.
יש כבר נתוני בטיחות נרחבים עבור Lapaquistat, מה שמקל על הניסויים הקליניים של המסלול המהיר עבור Cryptosporidiumו ומכיוון שהתרופה מכוונת למסלול מארח, ולא לחלבון טפיל אחד, צריך להיות מחסום גדול בהרבה לטפיל המתפתח עמידות לתרופות. "
אדם סטריאלה, מנהיג הקבוצה במעבדת הקריפטוספורידיוזיס
בישארה מרזוק, עמית פוסט -דוקטורט במעבדה Cryptosporidiosis והסופר הראשון, אמר: "בשלב כלשהו בהתפתחותה, Cryptosporidium איבדה את היכולת לייצר גלוטתיון ובמקום זאת חוטפת את ייצור המארח של מולקולה חיונית זו. זו יכולה להיות דרך חכמה ל Cryptosporidium כדי לחסוך את האנרגיה שלה לתהליכים אחרים, אך הראינו שזה יכול להיות גם הנפילה שלה.
"כעת יש לנו מערך נתונים ענק של איך כמעט כל גן בודד בתאי אפיתל אנושי משפיע Cryptosporidium זיהומים. מעבר לסינתזת הכולסטרול, אנו מתחילים כעת להסתכל על מאפיינים מארחים אחרים המשפיעים על הטפיל, ופותחים דלתות חדשות למחקר. "
