קרצינומה של תאי קשקש בוושט (ESCC) היא סרטן קטלני עם שכיחות גבוהה במיוחד במזרח אסיה. אמנם אימונותרפיה התגלה כטיפול מבטיח, אך חולים רבים אינם מצליחים להגיב – העלאת שאלות על גורמים נסתרים המשפיעים על התוצאות הטיפוליות. מחקרים אחרונים הפנו את תשומת הלב למיקרוביומה של הגידול, שיכולה לקיים אינטראקציה עם חסינות מארחת בדרכים מורכבות. פתוגנים דרך הפה כמו F. nucleatumקשורים זה לזה במחלות חניכיים, כעת מעורבים בהתקדמות סרטן ובמוצא חיסוני. המטבוליטים שלהם עשויים לשמש כשליחים, ולחבר מחדש בעדינות את הנוף החיסוני של הגידול. בשל אתגרים אלה, יש צורך במחקר מעמיק כדי לחשוף מנגנונים מיקרוביאליים המווסתים תגובות חיסוניות ב- ESCC.
במחקר בסגנון אותיות (doi: 10.1093/procel/pwae063) שפורסם ב- 29 באוקטובר 2024, ב חלבון ותאצוות מחקר מבית החולים הרביעי באוניברסיטה הרפואית של הביי וכו 'חשף כיצד Fusobacterium nucleatum מניפולציה של התנהגות חיסונית ב- ESCC. הצוות בוצע מתוך קבוצה של 52 דגימות מטופלים, וביצע רצף מיקרוביומה, ניתוח טרנסקריפטום ופרופיל מטבולומיקה. עבודתם חשפה קשר חזק בין קולוניזציה מיקרוביאלית, ביטוי קולטן חיסוני וקיטוב תאים חיסוניים-מה שהפך את התובנה הטרייה כיצד חיידקים עשויים לחתוך את יכולות הלחימה בסרטן של הגוף.
החוקרים חילקו את חולי ESCC לקבוצות מטופלות ולא מטופלות ותיפרו את גידוליהם ברמות מולקולריות מרובות. הם מצאו את זה F. nucleatum היה שופע משמעותית יותר בגידולים שלא טופלו והיה קשור לשלבי סרטן מתקדמים יותר. ניתוח טרנסקריפטום העלה כי חולים עם רמות גבוהות של חיידק זה קיבלו גם ביטוי מוגבר של CLEC12A, קולטן שנמצא על תאי חיסון כמו מקרופאגים. תאים חיסוניים אלה, כאשר הם מושפעים מ F. nucleatumהועבר לכיוון מצב M2-פנוטיפ פרו-גידול המאופיין בביטוי מוגבר של סמנים חיסוניים (למשל, CD206– CD163).
ניתוח נוסף הצביע על חומצה פניילקטית (PLA), מטבוליט הקשור לחיידק, כמניע מפתח להשפעה זו. ניסויים במעבדה אישרו כי שניהם F. nucleatum ו- PLA מווסתת מחדש CLEC12A והגבירו את סמני מקרופאג M2 בתאי חיסון מתורבתים. הַשׁתָקָה CLEC12A הפחית את השפעת החיידק על קיטוב M2 ושחזר התגובות הפרו-דלקתיות. ממצאים אלה מציעים מנגנון מונע מיקרוביוטה המסייע לגידולים להימלט מעקב חיסוני על ידי גיוס תאי חיסון "סובלניים", והם מדגישים את CLEC12A כגשר מולקולרי פוטנציאלי בין אותות מיקרוביאליים למודולציה חיסונית.
מחקר זה מאיר אור על החומר האפל של החיידק של סרטן, אמר ד"ר ג'ינג זאו, אחד מחברי המחקר המתאימים לתאם. צוות המחקר חשף כיצד F. nucleatum לא רק שורד בסביבות הגידול אלא משנה באופן פעיל את אופן התנהגותם של תאי החיסון. על ידי ייצור או קשור למטבוליטים ספציפיים כמו PLA, החיידק מתכנת מחדש באופן יעיל מקרופאגים למצב תומך בגידול. זה פותח אפשרויות מרגשות לפיתוח אימונותרפיה מדויקת שלוקחת בחשבון את המיקרוביומה של המטופל.
הממצאים פותחים גבולות חדשים בקרב נגד ESCC. עִם F. nucleatum ו- PLA הוכיח כמשפיע על התחמקות חיסונית, המחקר מצביע על פרופיל מיקרוביומה ככלי חיזוי פוטנציאלי להצלחה אימונותרפית. טיפולים המשבשים את הציר המיקרוביאלי-אימונולוגי הזה-כמו מיקוד CLEC12A או שינוי פלורת מעיים – יכול להציע דרכים חדשניות להתגבר על התנגדות לטיפול. בנוסף, תובנות אלה יכולות להתרחב מעבר ל- ESCC, ולגרום לחוקרים לחקור השפעות מיקרוביאליות דומות בסרטן אחר. ככל שהמערכת הגומלין בין חיידקים לחסינות מתבהרת, עתיד הטיפול בסרטן עשוי להיות תלוי יותר מסתם גנטיקה – זה עשוי להיות תלוי גם בתושבי החיידקים שלנו.
