Raghu R. Chivukula, MD, PhD, חוקר רופאים במחלקות לרפואה וכירורגיה ובמרכז לרפואה גנומית בבית החולים הכללי של מסצ'וסטס ובבית הספר לרפואה של הרווארד, הוא המחבר הבכיר של מאמר שפורסם ב- מדע, "צבירה מתווכת פוליגליצין של FAM98B משבשת את עיבוד ה- TRNA בהפרעות חוזרות של GGC."
ש: איך היית מסכם את המחקר שלך לקהל שכבות?
הפרעות נוירו -ניווניות, כמו מחלת אלצהיימר ומחלת פרקינסון, הן מחלות הרסניות וחשוכות מרפא. אף על פי שמחלות ניווניות רבות מאופיינות על ידי צבירת חלבון לא תקינה במוח, הבנה מוגבלת של האם וכיצד חלבונים מצטברים גורמים לתפקוד לקוי של תאי המוח ומוות מייצג מחסום עיקרי לפיתוח טיפולים יעילים.
בהשראת גישות דומות במחלות לב וכלי דם וסרטן, התמקדנו בצורות גנטיות נדירות של התנוונות עצבית כדרך עוצמתית לחשוף מנגנונים בסיסיים הקשורים לצבירת חלבון למחלות מוח. עבודתנו קישרו באופן בלתי צפוי צבירת חלבון בצורות גנטיות של התנוונות עצבית לשיבוש העיבוד של RNAs העברה (TRNA), וחושפת מנגנון חשוב שעשוי להיות ממוקד לטיפול בהפרעות אלה.
ש: איזו שאלה חקרת?
התענייננו בצורות גנטיות של התנוונות עצבית הנגרמת כתוצאה מהתרחבות חוזרות של Trinucleotide של GGC (מוטציות רצף DNA הנגרמות כתוצאה מהעתקת רצף זה של 3 אותיות פעמים רבות מדי בשורה). מוטציות אלה מייצרות חלבונים המועדים לצבירה עם מתיחות ארוכות של חומצת אמינו חוזרת ונשנית (גליצין). מעניין לציין כי למרות שאגרגטים חלבונים המכילים "מצולענים" אלה ניתנים לגילוי בסוגי רקמות ותאים רבים של חולים שנפגעו, נראה כי הפרעות התפשטות חוזרות על ידי GGC גורמות למחלות רק במערכת העצבים המרכזית.
רצינו להבין בדיוק מה עושים אגרגטים מצולעים לתאים ומדוע הם רעילים באופן סלקטיבי לתאים במוח.
ש: באילו שיטות או גישה השתמשת?
השתמשנו בגישה מבוססת ביוכימיה כדי לייצר חלבוני פוליגליצין בתאים מתורבתים וכדי לטהר את אגרגטי החלבון שהתקבלו. לאחר מכן השתמשנו בספקטרומטריה המונית, המודדת את כמויות המולקולות השונות במדגם, כדי לקטלג באופן מקיף את קבוצת חלבוני התא המארחים המגויסים לאגרגטים אלה ובכך מתרוקנים מתאים.
המשכנו לחקור את ההשלכות של צבירת פוליגליצין על עיבוד RNA בתאים מתורבתים, אישרנו את התוצאות שלנו בדגימות רקמות מחלות אנושיות, ופיתחנו מודלים של עכברים כדי להעריך באופן תפקודי את ההשלכות של פגמים בעיבוד TRNA במוח.
ש: מה מצאת?
גילינו כי אגרגטים פוליגליצין, הן בתאים מתורבתים והן בחולים אנושיים, מגייסים באופן ספציפי את קומפלקס ה- tRNA ligase (TRNA-LC), קבוצת חלבונים הנדרשת לעיבוד tRNAs משובצים. ראוי לציין כי מוטציות בגנים אחרים של שחבור TRNA גורמים גם למחלות ניווניות המוקדמות הדומות להפרעות התרחבות חוזרות של GGC. מצאנו כי צבירה של ה- TRNA-LC מובילה ל- TRNAs לא מעובדים בתאים מתורבתים כמו גם לדגימות מוח מטופלות. יתר על כן, עכברים בהם התדלדנו את ה- tRNA-LC במוח פיתחו התנוונות עצבית ותיאום מוטורי דומים לאלה שנראו בהפרעות חוזרות של GGC.
ש: מה ההשלכות?
עבודתנו חושפת קשר חדש ובלתי צפוי בין צבירת חלבון לבין הפרעות עיבוד RNA במחלות חוזרות של GGC.
הדמיון הבולט בין הפרעות חוזרות על ידי GGC לבין הפרעות שחבור TRNA שתוארו בעבר, מרמז על שיבוש שחבורת TRNA תלוי polyglycine עשוי להיות מנגנון חשוב העומד בבסיס מוות עצבי סלקטיבי. חשוב לציין כי הממצאים שלנו קובעים גם הוכחת מושג שהפריעה לצבירת TRNA-LC עשויים להגן על התאים מההשפעות הפתוגניות של הרחבות חוזרות של GGC.
ש: מהם הצעדים הבאים?
המעבדה שלנו פועלת כעת באופן פעיל להבנת ההשלכות הסלולריות והמולקולריות in vivo של שחבור TRNA שהשתנה במוח. אנו מעוניינים מאוד לפתח אסטרטגיות טיפוליות שיכולות לחסום מנגנון פתוגני זה בהפרעות חוזרות של GGC נוירו -ניווניות.
