בכל שנה בארה"ב, כ -2.5 מיליון אנשים סובלים מפגיעות מוח טראומטיות (TBIS). כ- 50,000 מפגיעות אלה יביאו למוות, ויותר מ- 80,000 יובילו לנכות קבועה. TBI הוא מצב בריאותי כרוני ונראה כגורם סיכון בולט לפיתוח לקות קוגניטיבית הקשורה לגיל באמצעות מנגנונים ביולוגיים מתכנסים שמובנים היטב.
ARIC F. Logsdon, Ph.D., מהמחלקה לפרמקולוגיה ומדעי המוח בבית הספר לרפואה של בית הספר למדעי הבריאות באוניברסיטת טקסס טק (TTUHSC), אמרו כי אנשים עם היסטוריה של TBI קיימים לעתים קרובות עם תפקוד של כלי הדם הקשורים למחלות הקשורות לגיל.
המנגנונים הפתופיזיולוגיים הקשורים להופעה והתקדמות של מחלות הקשורות לגיל, והשפעות פוטנציאליות של TBI על ההזדקנות, אינן מובנות לחלוטין. חשיפת מנגנונים אלה עלולה להוביל לשיטות קליניות חדשות המסוגלות להפחית את התפתחות המחלה הקשורה לגיל.
Logsdon, הנתמך על ידי מענק של שלוש שנים, 578,211 דולר מהמכון הלאומי של המכון הבריאותי-לאומי בנושא הזדקנות, יבחן כיצד תאי אנדותל מוח, או כלי דם במוח, מטפלים במתחם הדלקת הנוירואין.
תאים עצביים משתמשים במנגנון הנקרא Deubiquitination כדי לשמור על הומאוסטזיס, שהוא יכולתו המובנית של התא להישאר יציבה בתנאים דלקתיים. לוגסדון אמר שכאשר נשמרת הומאוסטזיס חלבון, התא "שמח". נוירונים מבטאים מידה רבה של ubiquitin C-hydrolase (UCH), המסיר ubiquitin מחלבונים לשמירה על הומאוסטזיס סלולרי. UCH הוא סמן ביולוגי חריף בדם לאינדיקציה לחומרת ה- TBI.
מוקד המענק שלי הוא בצד כלי הדם של תפקוד UCH. אמנם אנו מבינים רבות לגבי מנגנון ה- UCH של הומאוסטזיס עצבי, אך פחות מובן לגבי תהליך זה בתאי האנדותל המוחיים, או בכלי הדם של המוח. "
אריק פ. לוגסדון, דוקטור
תאי אנדותל מתפקדים כמחסום טבעי בין זרם הדם לרקמות ומסייעים בוויסות הומאוסטזיס כלי דם ודלקת. מעט מאוד מחקרים התמקדו בתפקיד המכניסטי של deubiquitination בתפקוד הנוירווסקולרי.
בתנאים דלקתיים, כמו אירוע TBI, גורמים רעילים, כמו פרוסטגלנדינים, משתחררים בתוך המוח המעכבים תפקוד רגיל של UCH, ובכך משבשים את ההומאוסטזיס. המטרה הראשונה של מענק זה נראית לנרמל את ההשפעות המשבשות של פרוסטגלנדין על תפקוד UCH באמצעות תרופה שאושרה על ידי ה- FDA המכונה indomethacin.
"בעוד שידוע כי ייצור הפרוסטגלנדין משבש את ההומאוסטזיס של כלי הדם, ומכיוון שתפקוד ה- UCH מעכב, בחלקו, על ידי פרוסטגלנדינים המשתחררים תחת דלקת, אנו מבקשים לחקור את תפקיד האינטראקציות של פרוסטגלנדין-אוך על תפקוד של כלי הדם הנגרמים על ידי TBI", הסביר לוגסדון.
לוגסדון אמר כי ההיבט השני של המענק הוא להשתמש בעכברים שנוצרו על ידי סטיבן ה. גרהאם, MD, Ph.D., מאוניברסיטת פיטסבורג שיש להם מוטציה בחלבון UCH שהופך אותו לעמידה בפרוסטגלנדין. גרהם סיפק בחינניות את עכברי המוטציה של UCH ל Logsdon להשלמת המחקרים המתוארים בפרס זה.
לוגסדון אמר כי "ישנם דיווחים על כך שדיווחים על עכברים מוטנטים של UCH מוגנים מפני נוירו -דלקת, כאשר תפקודם הקוגניטיבי נשמר לאחר שבץ מוחי ו- TBI." "עם זאת, אף אחד לא חקר את תפקוד כלי הדם בעכברים המוטנטים האלה."
בנוסף, יש היבט בסיסי שלומקדון ילמד במענק זה. מבחינה היסטורית, פעילות ה- UCH בנוירונים התמקדה בהומאוסטזיס חלבוני.
"המעבדה שלי מתמקדת בהרכב סוכר המוח וכיצד סוכרים מעובדים באופן דיפרנציאלי במוח בתנאים רגילים ומזדקנים", אמר לוגסדון. "בתנאים דלקתיים, סוכרים מעובדים באופן מוחלט ואף עשויים להצטבר כדי לשבש את ההומאוסטזיס הסלולרי – בדומה לאופן שבו חלבונים מצטברים בהפרעות נוירו -קוגניטיביות, כמו מחלת אלצהיימר."
במחקר שפורסם בעבר, לוגסדון גילה כי סוכרים מעובדים באופן שונה במוחם של בני אדם עם מחלת אלצהיימר. רקמות מוח מאנשים אלה מראים דפוסי סוכר לא תקינים בהשוואה לבני אדם לקויים באופן לא-קוגניטיבי.
לוגסדון דיווח גם כי הוכח דפוס סוכר דומה במוח העכברים שנחשפו ל- TBI. לדבריו, הרלוונטיות הקלינית של עיבוד סוכר סוטה במחלת TBI ואלצהיימר עשויה לרמוז על הצטברות סוכר מוחית כמניע מוקדם של ליקוי קוגניטיבי, וכי בתנאי פציעה, הקלת המוח מצבורת סוכר אמורה לעזור להפחית את הנטל של דלקת כרונית. ככאלה, Logsdon מתמקד במנגנון של ייצור סוכר סוטה והצטברות כמנגנון חדש של ליקוי קוגניטיבי הקשור ל- TBI.
"אני חושב שהסוכרים מצטברים לאורך זמן, בחלקם, דרך מערכת ה- UCH הנזכרת הזו", אמר לוגסדון. "זו המטרה של מחקר זה: לחסום את מערכת ה- UCH ולקבוע אם אנו צופים בעיבוד סוכר מוחי מתאים ושיפור בתפקוד הנוירווסקולרי בעכברים שנחשפים ל- TBI. אנו צופים שמערכת UCH תפקודית תניע עיבוד סוכר רגיל במוח ובכך ישמור על שלמות המחסום-מוח, אפילו לאחר TBI.
"אם נוכל לחסום בהצלחה את תפקודו של כלי הדם הקשורים לפרוסטגלנדין, ובשימוש בעכברים המוטנטים של UCH – אנו יכולים להראות כי סוכרים מעובדים באופן רגיל ולא מצטברים במוח, יתכן שגילינו עיבוד סוכר סוטה כמטרה טיפולית חדשה עבור TBI, ואולי גם עבור מחלת אלצהיימר."
