כל תא חי צריך לפרש את הקוד הגנטי שלו – רצף של אותיות כימיות השולט באינספור פונקציות סלולריות. מחקר חדש שנערך על ידי חוקרים מהמרכז לפיזיקה ביולוגית תיאורטית באוניברסיטת רייס חשף את המנגנון שבאמצעותו זהות המכתבים בעקבות נוקליאוטיד נתון ב- DNA משפיעה על הסבירות לטעויות במהלך שעתוק, על התהליך בו מועתק ה- DNA ל- RNA. הגילוי מציע תובנה חדשה לגבי גורמים נסתרים המשפיעים על דיוק התמלול.
המחקר, שנכתב על ידי טריפטי מידהא, אנטולי קולומיסקי ואולג איגושין ופורסם ב המשך האקדמיה הלאומית למדעים ב- 9 ביולי מראה מדוע רצפים גנטיים אינם מועדים באותה מידה לטעויות. במקום זאת, זהותם של שני הנוקלאוטידים מייד במורד הזרם של אתר משנה את שיעור השגיאות באופן משמעותי במהלך התמלול. תגלית זו בונה על התובנות הקודמות של אותם מחברים על מנגנוני הגהה אנזימטיים, תוך פיקוח על ההשפעות של קינטיקה מובחנת לתוספות נוקלאוטידים שונים.
זה לא רק המכתב עצמו שחשוב אלא שכנותיו במורד הזרם. "
אולג איגושין, פרופסור להנדסה ביולוגית, כימיה ומדעי ביו
מהירות קינטית ותלות ברצף
תאים מסתמכים על פולימראזות RNA לתמלול DNA ל- RNA עם נאמנות גבוהה. למרות ששיעורי השגיאה בדרך כלל נמוכים, טעויות מדי פעם עלולות לשבש את תפקוד החלבון או את הרגולציה. עד כה, המנגנונים של האופן בו הקשר ה- DNA המקומי משפיע על טעויות אלה לא הובנו היטב.
צוות המחקר פיתח מסגרת תיאורטית המקשרת בין נאמנות התמלול למהירות שילוב נוקלאוטידים. המודל שלהם מצביע על כך שבסיסים משלמים מהיר יותר, כמו אדנין (א) וגואנין (G), מצמצמים את הזמן העומד לרשות תיקון שגיאות (הגהה) ובכך מגדיל את שיעורי השגיאות. לעומת זאת, בסיסים המשלמים איטיות יותר, כמו ציטוזין (C) ואורציל (U), מאפשרים זמן רב יותר לתקן שגיאות.
החוקרים בדקו את המודל שלהם נגד חבילה של מערכי נתונים ניסויים שפורסמו לאחרונה ומצאו הסכמה חזקה בהקשרים גנומיים שונים.
איגושין אמר כי "העקרונות הקינטיים שפיתחנו יכולים לחזות אזורים בהם שגיאות ככל הנראה מתרחשות, ומתרחבות על מודלים קודמים של נאמנות שעתוק שלא חשפו את התלות ברצף לטווח הארוך.
השלכות על סיכון למחלות גנטיות
כדי להבין את ההשלכות, המחקר התמקד בגן BRCA1, הממלא תפקיד קריטי במניעת סרטן השד והשחלות. על ידי ניתוח רצף הנוקלאוטידים של BRCA1, הצוות גילה כי תלות הרצף של שגיאות משפיעה על הסבירות לקודוני עצירה מוקדמים. קודון עצירה בטרם עת יכול לקצץ את חלבון BRCA1, לפוגע בתפקודו בתיקון DNA והעלאת סיכון לסרטן.
שיעורים מוגברים של סיום מוקדם הנגרמים כתוצאה משגיאות תעתיק תלויות ברצף בגנים חשובים כמו BRCA1 חושפים שכבה שלא הייתה מוכרת בעבר של פגיעות גנטית, ומעמיקה את הבנתנו את מנגנוני המחלה והסיכון המורשת, אמר קולומיסקי, פרופסור לכימיה.
"לחוקרים יש כעת כלי למפות טוב יותר ולחזות היכן עלולות להתרחש שגיאות שעתוק מזיקות", אמר קולומיסקי.
לקראת אסטרטגיות ניבוי ומונעות
על ידי הבהרה כיצד רצף ה- DNA משפיע על דיוק התמלול, המחקר מציע נקודת מבט חדשה על נאמנותו, ומציע כי שגיאות אינן במיקומים אקראיים אלא מושפעים במקום זאת מהשיעורים הקינטיים של נוקלאוטידים
"ביוטכנולוגים יכולים להשתמש במודל זה כדי להנדס רצפי גנים עם שיעורי שגיאות נמוכים מטבעם, ולשפר את השברים נטולי השגיאות של RNA סינטטי וטיפולי", אמר מידהא, עמית פוסט-דוקטורט במרכז לפיזיקה ביולוגית תיאורטית והמחבר הראשון של המחקר.
מחקר זה נתמך על ידי הקרן הלאומית למדע וקרן וולש.
