אנזימים מזרזים תגובות כימיות באורגניזמים – שבלעדיה החיים לא היו אפשריים. מינוף אלפפולד 2 בינה מלאכותית, חוקרים ב- Charité – Universitätsmedizin Berlin הצליחו כעת לנתח את חוקי ההתפתחות שלהם בקנה מידה גדול. בכתב העת Nature הם מתארים את חלקי האנזימים המשתנים במהירות יחסית ואת החלקים שנשארים כמעט ללא שינוי לאורך זמן. ממצאים אלה רלוונטיים לפיתוח אנטיביוטיקה חדשה, למשל.
אנזימים דומים לכימאים הקטנים הקטנים של הטבע: מולקולות החלבון בגודל ננומטר מבטיחות שתגובות כימיות יכולות להתרחש בכל תא בודד של כל אורגניזם. אנזימים מחלחלים לחיינו מחלחלים לחיינו את חיינו: הם מאפשרים לעיכול מזון – שלא ניתן להבחין בהם – הם מאפשרים עיכול מזון – הן עבורנו והן עבור מיקרואורגניזמים. ללא אנזימים, לא היה לחם, לא בירה ולא גבינה. הם גם עובדים בתעשייה, כפי שמעידים בייצור תרופות וחומרי ניקוי. כמו כן, אנזימים ממלאים תפקיד מרכזי ביעילות ובמנגנון הפעולה של תרופות רבות.
רצינו להבין את הכללים לפי אילו אנזימים משנים את צורתם המרחבית לאורך זמן. מכיוון שאם אנו יודעים את הכללים הללו, אנו יכולים לחזות, למשל, היכן ואיך חיידק יהפוך לעמיד לאנטיביוטיקה. "
פרופ 'מרקוס ראלר, מנהיג המחקר, מנהל המכון לביוכימיה ב- Charité
אנטיביוטיקה רבים ותרופות נגד פטריות מכוונות כנגד אנזימים ספציפיים של הפתוגנים אליהם הם מכוונים. אם אנזימים אלה משנים את צורתם בדיוק במקום בו החומרים הפעילים בהתאמה, התרופה תאבד את השפעתה. אותו עיקרון חל על תרופות רבות אחרות. תרופות לסרטן רבות מכוונות לאנזימים בגידול שיכולים לשנות את צורתם במהלך הטיפול, מה שהופך את התרופה לבלתי יעילה כתוצאה מכך.
מערכת AI הייתה הדרך היחידה לפתור את שאלות המחקר
עם זאת, קל יותר לקבוע את עקרונות התפתחות האנזים, קל יותר מאשר לעשות זאת. מה שצריך הוא השוואה בין הצורה התלת מימדית של אנזימים אינספור. עם זאת, מידע זה לא היה ידוע באנזימים רבים, שכן קביעת מבנה התלת מימד של אנזים יחיד בלבד באמצעים ניסיוניים היא זמן רב ויכולה לארוך עד מספר חודשים. "במקום זאת, על ידי מינוף alphafold2, חישבנו את הצורה של כמעט 10,000 אנזימים בעניין של כמה חודשים בלבד", אומר מרקוס רלר.
Alphafold2 הוא מודל AI המסיק את מה שמבנה התלת מימד של אנזים אמור להיראות מבוסס אך ורק על רצף חומצות האמינו שלו, כלומר ההרכב הכימי שלו – והוכיח שהוא מספק דיוק גבוה במיוחד. בשנת 2020 נחגג Alphafold2 ברחבי העולם כפריצת דרך ורק ארבע שנים לאחר מכן, בשנה שעברה, זכו למפתחי מודל AI בפרס נובל לכימיה.
מחשוב -על מעקב אחר מהלך האבולוציה
שחרור Alphafold2 קורא לכוח מחשוב נוקב – והמוניו. "ריתנו את מחשב העל של ברזליוס בשבדיה בגלל החישובים שלנו", כמו ד"ר אוליבר למקה, מדען במעבדה של מרקוס ראלר ואחד משני מחברי העיתון המובילים. מחשב 300 פטאפלופים מופעל על ידי המרכז הלאומי למחשבי העל באוניברסיטת לינקופ וזמין לצוותי מחקר בינלאומיים על פי בקשה.
ב- Charité, החוקרים ניתחו לבסוף את הדמיון וההבדלים של כמעט 11,300 אנזימים ובחנו אותם בהקשר של התגובות המטבוליות שעבורן הם אחראים. בנוסף לכ- 10,000 מבנים תלת מימדיים שהם חישבו את עצמם, הם לקחו בחשבון כ -1,300 מבנים תלת -ממדיים שחזנו בעבר באמצעות Alphafold2 והפכו לזמינים לציבור.
עבודת הצוות התמקדה באנזימים משמרים, כלומר פטריות חד -תאיות, הכוללות שמרים של בייקר, למשל. כפי שמסביר ד"ר בנימין היינייק, מחבר המוביל השני של המחקר ממעבדת רסלר,: "פטריות שמרים הם בין האורגניזמים הנחשבים ביותר. בין אם מבחינת גנים לאנזים או חילוף חומרים, היו לנו הנתונים המקיפים ביותר עליהם." האנזימים שנבדקו הגיעו מ -27 מיני שמרים שונים שהתפתחו לאורך תקופה אבולוציונית בהיקף של 400 מיליון שנה.
כימיה קובעת שינוי אנזים
צוות המחקר גילה כמה חוקים השולטים בדרך שבה אנזימים מתפתחים. לדוגמה, הם משתנים מהר יותר על פני השטח שלהם מאשר מתחת. לעומת זאת, מה שמכונה המרכז הפעיל שלהם – האתר בו מתרחשת התגובה הכימית – בקושי משתנה לאורך תקופה ארוכה. אם האנזים צריך לקשור מולקולות אחרות על פני השטח שלו כדי למלא את תפקידו, אזורים אלה קפואים גם הם מבחינת צורתם. "לסיכום, אנו יכולים לומר כי אנזימים עוברים בעיקר התפתחות נוספת באזורים שאינם משפיעים על התגובות הכימיות", מסביר מרקוס רלר. "המטבוליזם עצמו ממלא אפוא תפקיד מפתח בהתפתחות מבנה האנזים."
תוצאות המחקר רלוונטיות לאופטימיזציה של תהליכים ביוטכנולוגיים, למשל, אך גם לפיתוח חומרים פעילים חדשים. כדי לחזור לדוגמה של אנטיביוטיקה: "לפעמים, כאשר אנטיביוטיקה חדשה עולה לשוק, לא לוקח הרבה זמן עד שמופיעים זני ההתנגדות הראשונים", מוסיף מרקוס רלר. "הסיבה לכך היא שהאנזימים החיידקיים שממוקדים על ידי הסוכנים הפעילים מתפתחים בקצב מהיר. ניתן להשתמש בנתונים שלנו כדי לזהות את חלקי האנזימים שלא סבירים ישתנו הרבה. אנטיביוטיקה חדשה שממוקדת בדיוק אזורים אלה עלולים לשמור על השפעתם לאורך זמן ארוך יותר."
