מסלולי מחסום חיסוניים מווסתים את תפקוד תאי T וממלאים תפקידים מרכזי בטיפול במחלות סרטן ובמחלות אוטואימוניות כאחד. מרכיב מפתח אחד בנתיבים אלה הוא גן הפעלת לימפוציטים 3 (LAG-3)-קולטן חיסוני קלאסי שהציב מזמן שאלות בלתי פתורות ביחס למנגנונים הביולוגיים שלו.
במחקר חדש שפורסם ב- 30 ביוני ב תָאחוקרים ממכון הביו-פיזיקה של האקדמיה הסינית למדעים, בית הספר לרפואה גרוסמן באוניברסיטת ניו יורק ובית הספר לרפואה באוניברסיטת ג'ג'יאנג, הוכיחו באופן שיטתי כי LAG-3 מעכב את פעילות תאי T על ידי מיצובו בסמיכות למתחם תאי T (TCR), ולא פשוט על ידי כריכה למרושם.
מחקר זה הוא הראשון שחשף באופן שיטתי את מנגנון ההפעלה המותנה של הקולטן המעכב LAG-3, המווסת על ידי הליגנד הקלאסי שלו, קומפלקס היסטוק תאימות עיקרי Class II (MHC-II). במקום לתפקד באמצעות קשירת ליגנד פשוטה, LAG-3 תלוי בסמיכות מרחבית בתיווך MHC-II לקולטן תאי T (TCR), מה שמאפשר לוקליזציה משותפת של CIS עם קומפלקס ה- TCR והפרדת הפאזות לאחר מכן, ובכך באופן יעיל של CD4+ תאי T.
תגלית זו מאתגרת את ההבנה המסורתית של מנגנוני ההפעלה של מחסום החיסון, במיוחד זו של LAG-3. התלות החזקה של LAG-3 בהפעלה מרחבית וקונטקסטואלית מציעה כי היא לא מופעלת בקלות in vivo. עם זאת, תכונה זו ממש מציגה הזדמנות ייחודית למודולציה מדויקת של תאי T אוטורטיביים במחלות אוטואימוניות.
בהתבסס על מנגנון זה, החוקרים פיתחו נוגדן חדשני של תאי T (BITS) חדשני שממקד בו זמנית LAG-3 ו- TCR. נוגדן זה מווסת באופן סלקטיבי תאי T פתוגניים המבטאים LAG-3 ומציג יעילות טיפולית משמעותית במודלים של בעלי חיים מרובים של מחלות אוטואימוניות.
המחקר מציג את הרעיון של "מחסום חיסון תלוי CIS-proximity", ומדגיש כי LAG-3 אינו מתפקד כקולטן קונבנציונאלי הנשען אך ורק על מעורבות ליגנד. במקום זאת, פעילותה נשלטת בחוזקה על ידי הקרבה המרחבית שלה ל- TCR בתוך הסינפסה החיסונית.
מנגנון מותנה זה מסייע להסביר את היעילות המוגבלת של מונותרפיות LAG-3 בטיפול בסרטן, תוך מתן רציונל לשימוש הפוטנציאלי שלו בטיפול במחלות אוטואימוניות.
החוקרים מציעים עוד אסטרטגיה טיפולית חדשה של "נוגדנים דו-ספציפיים מעכבי CIS" לטיפול אוטואימוני. לאסטרטגיה זו יש פוטנציאל רב להניע את התפתחותם של הדור הבא של אימונותרפיות מדויקות המכוונות לתאי T פתוגניים, ופותחים דרכים חדשות בהתערבות מחלות אוטואימוניות.
