מחקר חדש מגלה כיצד אסטרוגן משובח תקשורת תאי מעי כדי להגביר כאב מונע סרוטונין, ושופך אור על הסיבה שנשים סובלות יותר מ- IBS ומציעות לידים חדשים לטיפולים ממוקדים.
מחקר: בסיס סלולרי לרגישות מעי מוגברת אצל נקבות. קרדיט תמונה: PrathankarnPap / Shutterstock
*הודעה חשובה: Biorxiv מפרסם דוחות מדעיים ראשוניים שאינם בודקים עמיתים, ולכן אין לראות בהם כמשקעים, מדריכים את התנהגות הקלינית/התנהגות הקשורה לבריאות, או לטפל בהן כמידע מבוסס.
מחקר שנערך לאחרונה על ידי Biorxiv שרת Prepript* זיהה מסלול חדש המגיב לאסטרוגן בו מתקשרים שני סוגים של תאים אנטרו-אנדוקריניים (EEC) כדי להגביר את הרגישות לבטן אצל נקבות.
מצבי כאב כרוניים במערכת העיכול (GI) שכיחים יותר אצל נקבות, אשר ניתן להחמיר עם שינויים ברמות האסטרוגן במהלך ההיריון ובמחזור הווסת. בעוד שמטרות האסטרוגן הרלוונטיות נותרו לא ידועות, רירית הבטן יכולה להיות אתר פעולה פוטנציאלי, כאשר סיבי עצב חושיים מקיימים אינטראקציה עם תאי אפיתל. מרבית תאי האפיתל המצפים את הבטן הם אנטוציטים, אשר בעיקר מתפקדים לספוג אלקטרוליטים, חומרים מזינים ומים מדרכי העיכול.
ה- EECs הנדירים והמרגשים משולבים בין האנטוציטים ומגלים תכולה לומינלית ומשחררים מעבירים עצביים ופפטידים, מה שמפעיל תגובות פיזיולוגיות. תאי Enterochromaffin (EC) סרוטונרגיים הם תת -סוג של תאי EEC המפעילים אפרייני עמוד השדרה הריריים כדי לגרום לכאבי קרביים. מעגל עצבים חושי EC EC מציג רגישות מוגברת בעכברים נקביים, מה שמרמז שזה יכול להיות המיקום לשיפור כאבי קרביים.
תאי ה- L, תת-סוג נוסף של EEC, ידוע בתפקידו בהפרשת הורמונים, כמו פפטיד YY (PYY) ופפטיד -1 דמוי גלוקגון (GLP-1), וחישה חומרים מזינים לאחר הלידה. מתן אקסוגני של פפטיד PYY3-36 המוצק גורם לאי נוחות במערכת העיכול. PYY3-36 נקשר באופן סלקטיבי לקולטני Y2 Neuropeptide Y2 (NPY2Rs) במוח ובאפראנטים הנרתיקים.
הפפטיד PYY1-36 הגדול יותר מפעיל גם את ה- NPY1R, המתבטא על ידי אפרייני עמוד השדרה ותאי EC במעיים. כאשר תאי EC הם הגלאים העיקריים של גירויים רעילים לאורך אפיתל הבטן, חיבור בין NPY1R ל- PYY1-36 עשוי להוביל ככל הנראה לרגישות יתר ולאי נוחות בוויזראלית. עם זאת, מעט מחקרים חקרו את צימוד הפרצרין בין תאי EC ו- L והשלכותיהם על כאבי קרביים.
המחקר והממצאים
המחקר הנוכחי הוכיח כי המפנק בין תאי EC ו- L מביא לרגישות יתר לבזוי. ראשית, הצוות בדק האם אסטרוגן מעורב ברגישות ההבדל של אפריינים חושיים ריריים, אשר הוכחו בעבר כמציגים פעילות בסיסית גבוהה יותר בעכברים נקביים בהשוואה לעכברים גברים. לשם כך, הושווה פעילות סיבי עצב נמרצת בתכשירים לרירית ex vivo (EVMAR) בין זכר לשחלות (OVX) או עכברים נקביים שלמים.
תגובות גבוהות יותר נרשמו אצל נשים בהשוואה לזכרים, והבדל זה נחלש אצל נקבות OVX. יתר על כן, לאסטרוגן הייתה השפעה ניכרת על מדדים התנהגותיים של רגישות בוויסראלית, שנקבעה על ידי הערכת תגובות מוטוריות קרביות להתרחבות המעי הגס. התגובות אצל נקבות הוחלשו באופן משמעותי כאשר ה- OVX התייבש אסטרוגן. ראוי לציין כי טיפול יחיד אצל נקבות OVX עם אסטרדיול בנזואט (EB) הפך את ההנחתה הזו.
יתרה מזאת, הצוות ציין כי אלפא קולטן האסטרוגן (ERα) בא לידי ביטוי ברמות נמוכות יחסית באזורי מעיים פרוקסימליים אך ברמות גבוהות במידה ניכרת באוכלוסייה דלילה של תאים, במיוחד במעי הגס הדיסטלי, שם נתפס בכאב קרביים ביותר. העשרה זו של ERα במעי הגס ביחס למעי הדק מרמזת על התמחות אזורית בתגובת האסטרוגן. לפיכך, הם בדקו כיצד אובדן ה- ERα משפיע על רגישות הוויסראלית ותפקוד הבטן.
בעוד שעכברים מוטנטים חסרי ERα במעיים לא הראו שינויים בפרמטרים המטבוליים הגולמיים (למשל, צריכת מזון יומית, משקל גוף), תנועתיות המעי הגס וזמני מעבר GI הואצו באופן משמעותי, במיוחד אצל נשים. הידלדלות ERα גם הפחיתה את הרגישות לרירית אצל נקבות ביחס לגברים. מעניין לציין כי טיפול באסטרוגן לא הצליח להגביר את הרגישות הוויזקרלית אצל נקבות מוטציה, מה שמצביע על כך ש- ERα היה מרכזי בשיפור תלוי באסטרוגן ברגישות הבסיסית.
באופן בלתי צפוי, תאי EC חסרים ERα, אך נמצא כי ERα חופף לחלוטין עם תאים המבטאים PYY, במיוחד במעי הגס הדיסטלי. ניסויים נוספים הראו כי PYY1-36 עלול להחזיר באופן מלא את רגישות הבטן אצל נקבות OVX או לאחר אובדן איתות אסטרוגן באפיתל הבטן, וכי PYY1-36 פועל באופן מקומי כדי להיקשר ל- NPY1R על תאי EC ומעורר סרוטונין המשפר את הפעילות של פעילות האקסקוזל.
החוקרים גם הדגימו כי חסימת מסלול זה פרמקולוגית-ברמה של NPY1R או הסרוטונין 5HT3R-ביטלו את רגישות יתר של האסטרוגן וה- PYY1-36. ממצאים אלה מחזקים את תפקידו המרכזי של המסלול בתיווך איתות כאב.
לבסוף, החוקרים זיהו יעדים מגיבים לאסטרוגן שיכולים לשנות את הרגישות הבולית על ידי פרופיל תאי L ממוינים מנקבות OVX שטופלו ברכב או EB. זה חשף יעדים מרובים הרגישים לאסטרוגן, כולל יעדי ERα ידועים. בסך הכל, 248 גנים הוסדרו והוסדרו 35 הוסדרו למטה, והדגישו תגובה תעתיקית רחבה בתאי L, בעוד שרק גנים בעלי תגובה אסטרוגן מעט זוהו בתאי EC ממוינים.
קולטן חומצת השומן הקצרה (SCFA), המקודד על ידי הקולטן 78 (OLFR78), התגלה כמכה העליונה, וביטויו בתאי L לאחר טיפול באסטרוגן אושר. עם זאת, OLFR78 לא השתנה בתאי EC לאחר טיפול באסטרוגן. אורגני מעיים נקביים מקדמים עם אסטרוגן וטיפול בהם באצטט (ליגנד OLFR78) הגדילו באופן משמעותי את התגובות של תאי L לאצטט.
מסקנות
יחד, הממצאים חושפים כיצד איתות אסטרוגן מווסת את האינטראקציות של פרצרין בין שני תת -סוגים של EEC, ומאיר את המנגנון של רגישות מוגברת של הוויסקרליות אצל נקבות. PYY1-36 מתאי L יוזמת את המפל התאי על ידי הגברת הטון הסרוטונרגי בתאי EC, ומפעיל אפרייני עמוד שדרה ריריים סמוכים. אסטרוגן ממלא תפקיד מכריע בהפעלת אירועים אלה על ידי שיפור שחרור ה- PYY והגברת הרגישות של תאי L למטבוליטים חיידקיים (SCFA) דרך הסדרת הסדרת OLFR78.
התוצאות מציעות גם אסטרטגיות טיפוליות לתנאים כמו תסמונת המעי הרגיז (IBS), כולל שימוש משולב באנטגוניסטים NPY1R ו- 5HT3R, לצד התערבויות תזונתיות המפחיתות את ייצור ה- SCFA (למשל, דיאטות FODMAP נמוכות).
*הודעה חשובה: Biorxiv מפרסם דוחות מדעיים ראשוניים שאינם בודקים עמיתים, ולכן אין לראות בהם כמשקעים, מדריכים את התנהגות הקלינית/התנהגות הקשורה לבריאות, או לטפל בהן כמידע מבוסס.
