מה התהליך של ספיגת תרופות דרך הפה, וכיצד התפתחה משוואת ה- FA?
ספיגת תרופות דרך הפה מתחילה בניהול מוצר תרופתי, ואחריו תהליך התפוררות מהיר. לאחר מכן שוחרר החומר התרופתי מהניסוח, מתמוסס בנוזל המעי ומחלחל לקרום המעי.
משוואת נוי-וויטני מתארת את תהליך הפירוק, בעוד שתהליך החדירה עוקב אחר קינטיקה מסדר ראשון. ניתן לחשב את השבר של המינון שנספג (FA) על ידי שילוב משוואות אלה.
לפיתוח משוואת ה- FA יש היסטוריה ארוכה. משוואת נוי-וויטני הוצגה בשנת 1897, ואחריה מושג פוטנציאל הקליטה בשנת 1985. בשנת 1993 הוצג מודל זרימת התקע על ידי קבוצתו של פרופסור אמידון, ובשנת 1995 פותחה מערכת סיווג הביו-תרופות (BCS).
בערך באותה תקופה הוצעו מושגים כמו מינון מקסימאלי לספוג ומודל מעבר ספיגה לתא. בשנת 1999 הוצג סיווג הצעדים המגביל את הקליטה. משוואת ה- FA הוקמה סוף סוף בשנת 2009, מה שהוביל למערכת סיווג ה- FA בשנת 2010, המכונה כיום פארלס.
מהו מודל שלוש הרוק של ספיגת תרופות דרך הפה, וכיצד משפיעים קצב פירוק, חדירות ומסיסות משפיעים על ספיגת?
מודל התלת-ברוק מסביר ספיגת תרופות דרך הפה על בסיס גורמים מגבילים שונים. המקרה הראשון הוא ספיגה מוגבלת של קצב הפירוק, כאשר קצב הפירוק איטי מאוד בזמן ששיעור החדירה מהיר. במצב זה, ספיגת הפה נקבעת על ידי כמה מהר התרופה מתמוססת.
המקרה השני הוא ספיגה מוגבלת חדירות, כאשר תהליך הפירוק מתרחש במהירות, אך תהליך החדירה איטי. כתוצאה מכך, מולקולות תרופות מצטברות בנוזל המעי ונספגות בהדרגה בגוף.
המקרה השלישי והחשוב ביותר בגילוי ופיתוח תרופות מודרניות הוא ספיגה מוגבלת של חדירות המסיסות. במקרה זה, הכמות המרבית של התרופה שיכולה להתמוסס בנוזל המעי תלויה במסיסותה, הכוללת הן את הצורות הגבישיות והן האמורפיות.
כאשר ניתן ניסוח פיזור מוצק, ריכוז הפרדת הפאזה קובע את ריכוז התרופה המרבי. כאשר ניתנת תרופה גבישית, ריכוז התרופות מוכתב על ידי מסיסות גבישית.
במקרה זה, ספיגת תרופות דרך הפה נקבעת על ידי תוצר של מסיסות וחדירות. הבנת רכיב החדירות חיונית לניתוח האפקט נסחף החלקיקים, שהוא המפתח ליעילות ספיגת התרופות.
מהי משוואת ה- Peff, וכיצד היא עוזרת להבין את ספיגת התרופות הפה?
משוואת ה- PEFF מתארת את החדירות היעילה של מולקולות תרופות על דופן המעי. לאחר התמוססות בשלב התפזורת, מולקולות התרופות מחלחלות תחילה דרך שכבת המים הלא -גרועה, בעובי של כ -300 מיקרומטר וממוקמת על פני דופן המעי. לאחר מכן הם עוברים דרך הממברנה האפיתלית.
מכיוון שתהליך החדירה מתרחש ברצף דרך שכבת המים הבלתי -גרועה וממברנה האפיתלית, משוואת ה- PEFF מייצגת באופן מתמטי תהליך זה. זה כולל מונחים לחדירות של שכבת המים הלא -מורד והקרום האפיתלי, כמו גם FU, השבר החופשי של התרופה בנוזלי מעיים. מכיוון שנוזלי מעיים מכילים מיקרונים מרה, רק החלק החופשי של התרופה זמין לחדירה על פני קרום האפיתל.
משוואת ה- PEFF חיונית להבנת ספיגת התרופות דרך הפה. בשילוב עם משוואת ה- FA, זה עוזר לגזור עץ החלטה לזהות את הצעד המגביל את הקצב בספיגת התרופות. משוואת ה- FA משלבת את מערכת הסיווג הביו -תרופות (BCS), ומסווגת תרופות על בסיס מספרי המינון והחדירה שלהם. אם קצב הפירוק איטי מאוד, הקליטה נחשבת למגבילה את קצב הפירוק.
בספיגה מוגבלת חדירות, ניתן לסווג עוד יותר את התהליך כהגבלת קרום אפיתל או מוגבלת שכבת מים. באופן דומה, ניתן לחלק את ספיגת המסיסות-חדירות מוגבלת למקרים בהם חדירות קרום האפיתל או חדירות שכבת מים לא מורכבת היא הגורם המגביל. במקרה האחרון, אפקט חיבור החלקיקים משפיע באופן משמעותי על ספיגת התרופות.
קרדיט תמונה: פיון
מה האפקט הנסחף של החלקיקים, וכיצד הוא התגלה בהתפתחות התרופות?
הצעתי לראשונה את מושג האפקט נסחף החלקיקים בשנת 2010 על סמך הניסיון שלי בעולם האמיתי בגילוי והתפתחות תרופות, במיוחד בזמן שעבדתי בפייזר. הבחנתי במגמה בלתי צפויה במהלך מחקרי טיטרציה במינון, שם ניתחנו כיצד חוזקות מינון שונות משפיעות על הקליטה.
תיאורטית, כאשר אנו מגדילים את המינון, המינון הספוג צריך לרמה בערך המכונה המינון הסופג המרבי. עם זאת, בנתוני הקליניים והטוקסיקוקינטיקה בפועל (TK), המינון הספוג עלה מעבר לתקרה תיאורטית זו, במיוחד כאשר הופחת גודל החלקיקים. זה הציע שמשהו חסר בהבנתנו התיאורטית של ספיגת התרופות.
בספיגה מוגבלת מסיסות, שטף הקליטה נקבע בדרך כלל על ידי מסיסות התרופה כפול חדירותה. עם זאת, אמיתי in vivo מחקרים, הגדלת חוזק המינון והפחתת גודל החלקיקים הובילו לשטף ספיגה גבוה יותר, למרות שמסיסות נותרה ללא שינוי.
השפעה זו נצפתה רק כאשר הקליטה הייתה מוגבלת על ידי חדירות שכבת המים הלא -גרועה ולא כאשר היא הייתה מוגבלת על ידי חדירות קרום האפיתל. זה הוביל אותי למסקנה כי חדירות שכבת המים הבלתי -גרועה בטח הייתה גדלה, וסתירה את ההנחה שחלקיקי התרופות קיימים רק בשלב התפזורת.
מימוש המפתח היה שחלקיקי תרופות מיקרוסקואלי יוכלו לחדור לשכבת המים הלא -מורד, ולהגדיל את קצב ההובלה ההמונית שלה. כדי לאשר זאת, בדקתי את הספרות. מצאתי שמחקרים מרובים המראים כי חלק ניכר של חלקיקי התרופות קיימים בתוך המרחב האינסטליטי, והוכיחו כי חלקיקי מיקרוסקורה אינם נשארים רק בשלב התפזורת אלא עוברים באופן פעיל לשכבת המים הלא -מורכבת.
כיצד משוואת ה- PEFF מנבאת את ה- FA, ואיזה תפקיד ממלאת האפקט הנסחף של החלקיקים בשיפור הדיוק שלו?
משוואת ה- PEFF מנבאת את ה- FA (שבר של מינון שנספג בבני אדם) על בסיס תכונות פיזיקו -כימיות מרכזיות כמו PKA, מסיסות מהותית, מקדם מחיצה קשירת מיקרל מרה, וחדירות טרנס -תאי פסיבית מהותית (PTRANS0). ערך PTRANS0 עצמו ניבא מהיומן P של תרכובות.
כאשר מתכננת אחוזי FA קליניים על הציר האופקי וניבאו ערכי FA על הציר האנכי, צפיתי בתחילה תת -תחומים רבים, במיוחד למקרים בהם מעורבים מינונים גבוהים וחלקיקים עדינים. אי התאמות אלה הציעו כי המודל הסטנדרטי חסר גורם חשוב.
על ידי שילוב האפקט הסחף של החלקיקים במודל, דיוק התחזיות השתפר באופן משמעותי. פרסמתי ממצאים אלה בשנת 2011 והמשכתי לאסוף נתונים קליניים נוספים לאחר מכן. כאשר משווים בין נקודות נתונים חדשות אלה עם הערכים החזויים, החיזוי נותר עקבי, ומחזק את הביטחון שלי הן במשוואות ה- FA והן ב- PEFF.
עם זאת, משוואות אלה חלות על מקרים פשוטים ולא מתרחשים. חיזוי של FA במקרי רוויה-על-כמו אלה הכרוכים בפורמולות של פיזור מוצק, ממשקי API בצורה מוצקה או ממשקי API אמורפיים-מאתגרים הרבה יותר. נכון לעכשיו, נעשים מאמצים לשיפור התחזיות הללו באמצעות בַּמַבחֵנָה נתונים, אך דוגמנות מדויקת של רווחת -על עדיין קשה.
כיצד גודל החלקיקים משפיע על מסיסות, ומדוע חשוב לפרש בזהירות מדידות מסיסות?
בניגוד להנחות שכיחות, הפחתת גודל החלקיקים אינה מגבירה משמעותית את המסיסות. נתונים ניסיוניים מראים כי גם כאשר גודל החלקיקים מצטמצם מתחת ל -200 ננומטרים, המסיסות היחסית עולה בכ -10%בלבד. מספר מחקרים מתועדים היטב מאשרים כי המסיסות נותרה ברובה לא מושפעת מהפחתת גודל החלקיקים, לפחות עד לסולם ננומטר זה.
בעת מדידת מסיסות בשיטות סינון, יש צורך בפרשנות מדוקדקת של הנתונים. ממברנות סינון בדרך כלל בעלות גדלי נקבוביות סביב 0.2 מיקרומטר (200 ננומטר). אם רק חלק מהחלקיקים התרופתיים עוברים דרך המסנן, ריכוז התרופה בפילטרט יכול להראות גבוה באופן מלאכותי, מה שמוביל להערכת יתר של מסיסות. אותה זהירות חלה בעת שימוש בשיטות מבוססות צנטריפוגה למדידת מסיסות.
שאלה נפוצה נוספת היא האם חלקיקי תרופות מיקרוסקואלי יכולות לחדור לשכבת המים הבלתי -מורכבת למרות שכבת ריר. סקירת ספרות על מבנה הריר מגלה כי גודל הנקבוביות של שכבת הריר גדול בהרבה ממיקרומטר אחד, כלומר אפילו חלקיקי מיקרוסקורה יכולים לעבור דרכו. מספר מאמרים ניסיוניים מספקים עדויות חזקות התומכות במסקנה זו, ומחזקים את תוקף האפקט הנסחף של החלקיקים בסביבות ביולוגיות אמיתיות.
כיצד ניתן להחיש את נתוני המיקרו -טלוקס של PION כדי לחזות את ה- FA האנושי תוך התחשבות באפקט הנסחף של החלקיקים?
כדי להחיש במדויק את נתוני המיקרו -טלוקס של PION ל- FA אנושי תוך התחשבות באפקט הסחף של החלקיקים, יש להסביר מספר הבדלים מבניים מרכזיים בין מערכת ה- PION Microflux לבין המעי האנושי. אצל בני אדם, לקרום המעי יש מבנה Plicae (קפלים) ווילי, מה שמגדיל משמעותית את שטח הפנים לספיגה. לעומת זאת, קרום ה- Pion Microflux הוא שטוח וחסר תכונות מבניות אלה.
עובי שכבת המים הבלתי -מורכבת במערכת המיקרו -פלוקס של PION עשוי להיות שונה מזו במעי האנושי. מכיוון שהאפקט הנסחף של החלקיקים משפיע על ספיגתו על ידי השפעה על החדירות של שכבה זו, יש חיוני להתאים את ההבדל בעובי שכבת המים הבלתי -גרוע בעת חיזוי ה- FA האנושי.
צפו בסדרות סמינרים מקוונים: ההשפעה של קולואידים וננו -חלקיקים על ספיגת תרופות מעיים
אודות Kiyohiko Sugano
Kiyohiko (Kiyo) Sugano הוא פרופסור באוניברסיטת Ritsumeikan. יש לו ניסיון של למעלה מ 20 שנה בעבודה בתעשיות התרופות ביפן ובבריטניה (צ'וגאי, פייזר ואסאדי קסי פארמה). הוא קיבל את התארים של תואר ראשון ושני בכימיה מאוניברסיטת ווסדה ואת הדוקטורט שלו במדעי התרופות מאוניברסיטת טוהו. תחומי המחקר שלו כוללים זמינות ביולוגית בעל פה בתרופות, שם מחקריו וניסוייו נערכים ברמה המולקולרית על האינטראקציה הפיזיקו -כימית בין תרופות לרכיבי דרכי העיכול.
אודות PION INC
כאשר נתונים חשובים אנו מיישמים את היכולות לפיתרון בעיות בבעיות כדי לעזור לך להגיע למסקנה בטוחה באתגרי אפיון התרופות שלך.
PION תומך בפיתוח תרופות מצילות חיים ושיפר חיים על ידי מתן כלים למפתחי תרופות, ניסוחים מדענים וייצור תרופות. עבור מפתחי תרופות בשלב מוקדם, הטכנולוגיות והשירותים האנליטיים המתקדמים שלנו מאפשרים בַּמַבחֵנָה מדידות המספקות נתונים חיוניים לשיפור בחירת המועמדים ואת החלטות הניסוחים. בהמשך הפיתוח, הומוגניזרים בלחץ גבוה מאפשרים הפחתת גודל החלקיקים ומבטיחים עקביות חומרים מסולם ספסל לייצור.
PION תומך בפיתוח תרופות מצילות חיים ושיפר חיים על ידי מתן כלים למפתחי תרופות, ניסוחים מדענים וייצור תרופות. עבור מפתחי תרופות בשלב מוקדם, הטכנולוגיות והשירותים האנליטיים המתקדמים שלנו מאפשרים בַּמַבחֵנָה מדידות של מסיסות, חדירות, PKA וליפופיליות, ומספקות נתונים חיוניים לשיפור בחירת המועמדים והחלטות הניסוחים הן עבור צורות מינון בעל פה ותת עורית. בהמשך הפיתוח, הומוגניזרים בלחץ גבוה מאפשרים הפחתת גודל החלקיקים ומבטיחים עקביות חומרים מסולם ספסל לייצור.
