צוות חוקרים מבית הספר לרפואה של קק של USC פתח את פרטי המסלול הסלולרי שמעורר דלקת ותקנות סלולרית וקשור למחלת אלצהיימר, במיוחד בקרב אלה הנושאים את הסיכון הגנטי APOE4. הם גם מצאו דרך להחזיר תאים למצב בריא, וחשפו גישה פוטנציאלית חדשה לטיפול. המחקר, שיאו של עשור של מחקר על חלבון המכונה טרנספורטר קלטות מחייב ATP A1 (ABCA1), פורסם זה עתה בכתב העת Journal התנוונות עצבית מולקולריתו
מחקרים בעבר מצאו כי מחסור בכולסטרול HDL (או "כולסטרול טוב) במוח מעלה את הסיכון של האדם למחלת אלצהיימר. סיכון זה קשור לבעיות עם ABCA1, המייצר HDL בעת עבודה כראוי. קביעת בעיות אלה מחייב הבנת המדויק המדויק מנגנונים ביולוגיים במשחק-והפרטים הללו חמקו מזמן, שהתמודדו עם פרדוקס לכאורה.
"זה הציג קונונדרום. יש פחות HDL במוח, אבל החלבון שעושה אותו מוגבר. השאלה הברורה היא: האם חלבון עובד כמו שהוא אמור? נכנסנו עמוק לתאים כדי להבין מה קורה," אמר " הסופר המקביל של המחקר, חוסין יאסין, ד"ר, פרופסור לרפואה ונוירולוגיה ומנהל המרכז לבריאות מוח אישית בבית הספר לרפואה של קק.
בהובלת שאוביי וואנג, MD, עמית מחקר בבית הספר לרפואה של קק, ומומן בחלקו על ידי המוסדות הלאומיים לבריאות, המדענים השתמשו במגוון שיטות כדי להצביע על התהליכים המתפרשים בתוך תאי המוח. הם גילו כי במוחם של אנשים שנפגעו ממחלת אלצהיימר או שנשאו את הגן APOE4 שהעמיד אותם בסיכון גבוה יותר למחלה– ABCA1 גדל, אך נלכד בחלק מהתא שמנקה בדרך כלל פסולת. שינוי זה נקשר לעלייה בצורה שונה של כולסטרול המכונה Oxysterol. הורדת אוקסיסטרול, הן במודלים של בעלי חיים והן בתאי גזע אנושיים, שיחררה את ה- ABCA1 הלכוד והחזיר את המסלול למצבו הבריא.
הורדת אוקסיסטרול יכולה להיות דרך חדשה למנוע או לטפל במחלת אלצהיימר בשלבים המוקדמים ביותר שלה, אמר יאסין. ניסויים קליניים בעבר שמטרתם להגביר את HDL על ידי הגדלת ABCA1 נכשלה-ומחקר זה מסביר סוף סוף מדוע. מבלי לשחרר ABCA1 הלכוד, המסלול לא יכול לתפקד כמו שצריך.
זה מספק יעדי תרופות חדשים מחוץ להורדת עמילואיד או טאו, ואנחנו זקוקים ליעדים חדשים העוסקים בסוגיות ליבה המתרחשות הרבה יותר מוקדם יותר בהתקדמות המחלה. "
חוסין יאסין, מרפאה, פרופסור לרפואה ונוירולוגיה ומנהל המרכז לבריאות מוח אישית, בית הספר לרפואה של קק
איפוס מסלול ABCA1
החוקרים החלו בניתוח מסלול ABCA1, הן במודלים של עכברים של מחלת אלצהיימר והן דגימות לאחר המוות של רקמת מוח אנושית. הם הבחינו ב- ABCA1 שנלכדים בתוך ליזוזומים, מבנים סלולריים האחראים לפירוק ופינוי פסולת.
כדי לגלות מדוע הם ניהלו סדרה של ניסויי גילוי, כולל פרוטאומיקה וליפידומיקה, שלוקחים צלילה עמוקה לחלבונים וליפידים, כדי לחפש שינויים במולקולות אחרות שעשויות לעזור להסביר בעיות עם ABCA1. עם תמיכה של חוקרים בבית הספר לרוקחות ומדעי התרופות של אלפרד א. מאן של USC, הם מדדו רמות של צורות רבות של כולסטרול. ניתוחים אלה חשפו כי צורה מחומצנית של כולסטרול, המכונה אוקסיסטרול, נבנתה בתוך התא.
החוקרים הסיקו כי רמות האוקסיסטרול הגבוהות גרמו ל- ABCA1 להילכד בתוך ליזוזומים. זה מנע מ- ABCA1 לייצר כולסטרול HDL בריא. זה גם עורר דלקת והתקן סלולרי, מצב המשותף להזדקנות ומחלת אלצהיימר בה התאים מפסיקים לשכפל.
ממצאים אלה הציעו כי הורדת רמות אוקסיסטרול יכולה לעזור להחזיר את מסלול ABCA1 למצבו הרגיל. בעכברים, החוקרים השתמשו בתרופה הנקראת Cyclodextrin כדי להוריד את האוקסיסטרול, ששחררה את Teping ABCA1 והפחיתה את ההסתכלות הסלולרית ואת דלקת הנוירואין. הם חזרו על מחקר דומה בתאי מוח שגדלו מתאי גזע אנושיים, ושוב גילו כי ציקלודקסטרין הוריד את רמות האוקסיסטרול והפחית את הדלקת.
יעד טיפול חדש
המחקר מספק הסבר פוטנציאלי לשינויים מוקדמים במחלת האלצהיימר העלולה להקדים את הצטברות ההיכר של פלאק עמילואיד וסבך טאו, אמרו החוקרים.
"זה מתאים היטב למה שאנחנו יודעים עד כה על מחלת אלצהיימר", אמרה יאסין. "אם נעצור ונשאל מדוע עמילואיד וטאו מצטברים, זה מתקבל על הדעת שזה קורה מכיוון שמערכת מיחזור פסולת קריטית אינה עובדת."
תרופות המורידות את האוקסיסטרולים בקרב אנשים הנמצאים בסיכון למחלת אלצהיימר או בשלביו המוקדמים ביותר עשויות לעזור למנוע את ההתקדמות של המחלה, אמר.
וואנג, יאסין ועמיתיהם בוחנים גם את תפקידו של אנזים סלולרי המכונה פוספוליפאז ציטוזולי A2 (CPLA2). בדומה למסלול ABCA1, בעיות עם CPLA2 גם מובילות לחמצון שמעורר בהמשך דלקת במוח. עיכוב CPLA2 עשוי להציע דרך נוספת למנוע או לטפל במחלת אלצהיימר.
"הבנת מה מניע תהליכי חמצון אלה עשויה להיות הגבול הבא עבור חוקרי האלצהיימר", אמר יאסין.
על מחקר זה
בנוסף ליסין וואנג, המחברים האחרים של המחקר הם Boyang Li, Jie Li, Zhiheng Cai, Cristelle Hugo, Yi Sun, Helena Chui, Isaac Asante ו- Bilal Kerman מבית הספר לקק לרפואה של USC, אוניברסיטת דרום קליפורניה; דנטה דיקמן וסטן ג 'לואי מבית הספר למדעי הרוקחות והתרופות של אלפרד א. מאן, אוניברסיטת דרום קליפורניה; לו קיאן וג'וליה TCW מבית הספר לרפואה צ'ובאנית ואבדיסית, אוניברסיטת בוסטון, בוסטון, מסצ'וסטס; דייוויד בנט וזואי ארווניטקיס מהמרכז הרפואי של אוניברסיטת ראש, שיקגו, אילינוי; ואלן רמילי מהמכון הלאומי, ריאות ודם, מכונים לאומיים לבריאות, בת'סדה, מרילנד.
עבודה זו נתמכה על ידי המכון הלאומי להזדקנות (RF1AG076124, R01AG055770, R01AG067063, R01AG054434 19); קרן גילוי הסמים של אלצהיימר (GC-201711-2014197) ותרומות מהוראנוס והיסודות הזעירים וגב 'לין נאוס.
