מחקר מגלה כיצד הפלבנואיד התזונתי מקדם התפתחות תאי T מווסתת ומדכא דלקת דרך מסלולים חיסוניים מרכזיים.
לִלמוֹד: Kaempferol מפעיל השפעות אנטי דלקתיות על ידי האצת התפתחות Treg באמצעות קולטן פחמימנים בתיווך אריל וטרנסאקטיבציה תלויה PU.1/IRF4 של הגן Aldh1a2/Raldh2 בתאים דנדריטים. קרדיט תמונה: Danijela Maksimovic/Shutterstock.com
במאמר שפורסם לאחרונה ב- אַלֶרגִיָה, קבוצת חוקרים חקרה כיצד קאמפרול, פלבנואיד תזונתי, מקדם התפתחות תאי T מווסתים (Treg) על ידי הפעלת הגן Aldh1a2/Raldh2 בתאים דנדריטים דרך הרצפטור הפחמימני האריל (AhR) ומסלולי PU.1/IRF4.
רֶקַע
Raldh2, מקודד על ידי Aldh1a2 הגן, מתבטא בתאי דנדריטים במעיים (DCs) וממלא תפקיד קריטי בוויסות החיסון. הוא הופך את הרשתית לחומצה רטינואית (RA), ליגנד מפתח לקולטן הגרעיני לחומצה רטינואית (RAR). RA מניע את הפיתוח של Tregs על ידי הפעלת Forkhead box P3 (Foxp3), גורם התעתיק הראשי עבור בידול Treg.
טרגים חיוניים לשמירה על סבילות חיסונית ומניעת מחלות דלקתיות. עם זאת, מנגנוני הרגולציה של Aldh1a2 ביטוי ותפקוד Raldh2 נותרו לא ברורים, מה שמצריך מחקר נוסף כדי לחשוף מסלולים המשפרים את התפתחות Treg והומאוסטזיס חיסוני.
המחקר
המחקר החל בבדיקת תרכובות תזונתיות ליכולתן לקדם התפתחות של Treg באמצעות Aldh1a2 הפעלה ב-DCs. Kaempferol זוהה כתרכובת היעילה ביותר בהגדלה Aldh1a2 ביטוי של חומצה ריבונוקלאית שליח (mRNA).
ניסויים באמצעות תאים דנדריטים שמקורם במח עצם (BMDCs) ו-DCs נודדים (migDCs) מבלוטות לימפה מזנטריות (MLNs) אישרו שטיפול בקאמפרול הגביר את הפעילות האנזימטית של Raldh2.
כדי להעריך את ההשפעה התפקודית של פעילות Raldh2 המושרה על ידי קמפפרול, DCs שטופלו מראש ב-kaempferol תורבו יחד עם תאי T Cluster of Differentiation נאיביים (CD)4+.
התוצאות הראו עלייה משמעותית בתדירות של Foxp3+ Tregs, והדגימו כי קאמפרול מעניק פוטנציאל להשראת Treg ל-DCs. השפעה זו לוותה בדיכוי של שגשוג תאי T, מה שמעיד על תפקידו של קאמפרול בקידום סבילות חיסונית.
המחקר לאחר מכן חקר את המנגנונים המולקולריים שמאחורי הקאמפרול המושרה Aldh1a2 הַבָּעָה. קולטן הפחמימנים האריל (AhR), גורם שעתוק ויעד ידוע של קאמפרול, זוהה כמתווך מרכזי. טיפול ב-Kaempferol העלה הן את רמות ה-mRNA והן את רמות החלבון של AhR ב-BMDCs.
הרס של AhR באמצעות (si) RNA מתערב קטן ביטלה את העלייה הנגרמת על ידי קאמפרול ב Aldh1a2 פעילות mRNA ו-Raldh2, המאשרת את התלות של מסלול זה ב- AhR. לעומת זאת, טיפול ב-2,3,7,8-Tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD), אגוניסט AhR, הפחית Aldh1a2 ביטוי, בעוד שאנטגוניסט AhR, CH-223191, שיפר אותו.
תוצאות אלו מצביעות על כך שקאמפרול מתפקד על ידי אנטגוניזציה של AhR, ובכך מקל על השפעתו המעכבת על Aldh1a2 הַבָּעָה.
ידוע כי גורמי השעתוק PU.1 ו-IRF4 מבצעים טרנסאקטיבציה Aldh1a2 על ידי קשירה לאזורי המשפרים שלו במעלה הזרם ב-DCs. המחקר בדק את תפקידם של גורמים אלה בהשראת קאמפרול Aldh1a2 הַבָּעָה.
טיפול ב-Kaempferol העלה את רמות ה-mRNA של PU.1 וגם IRF4 וגם את רמות החלבון ב-BMDCs. מבחני חיסוני כרומטין (ChIP) הוכיחו עוד כי קאמפרול הגביר את הגיוס של PU.1 ל- Aldh1a2 משפר. נוק-דאון של Spi1 (גן המקודד PU.1) או Irf4 באמצעות siRNA ביטל הקאמפרול המושרה Aldh1a2 ביטוי, המאשר את הדרישה של גורמים אלה.
מעניין לציין שהמחקר חשף ש-AhR מווסת באופן שלילי את PU.1 פוסט-תמלול, תוך שהוא מדחיק את שעתוק IRF4. Kaempferol נוגד את AhR כדי להקל על ההדחקה, מה שמוביל לביטוי מוגבר של PU.1 ו-IRF4 ולאחר מכן Aldh1a2 הַפעָלָה. ממצאים אלה מדגישים יחסי גומלין רגולטוריים מורכבים הכוללים AhR, PU.1 ו-IRF4.
המחקר הרחיב את ממצאיו למודל עכבר in vivo. מתן תוך-צפקי של אנטגוניסט AhR בעכברים העלה את התדירות של DCs עם פעילות Raldh2 בבלוטות הלימפה המזנטריות.
יתר על כן, מתן של BMDCs שטופלו בקאמפרול לעכברים הגביר את התדירות של Foxp3+ Tregs במדבקות של פייר, מה שהוכיח את הרלוונטיות הפיזיולוגית של ההשפעות של קאמפרול על DCs.
כדי להעריך את תפקידו של קאמפרול בדלקת אלרגית, המחקר השתמש במודל של אלרגיה למזון המושרה על ידי אולבומין (OVA) בעכברים. טיפול ב-Kaempferol במהלך שלב הרגישות דיכא באופן משמעותי שלשולים אלרגיים והפחית את הירידה המהירה בטמפרטורת הגוף שנצפתה לאחר אתגר ה-OVA.
תוצאות אלו מצביעות על כך שקאמפרול משפר את הסבילות החיסונית על ידי קידום התפתחות Treg ודיכוי תגובות אלרגיות.
מסקנות
לסיכום, מסקנת המחקר היא שקאמפרול משפר את התפתחות Treg על ידי הגברת ויסות Aldh1a2 ביטוי ופעילות Raldh2 ב-DCs.
השפעה זו מתווכת באמצעות האנטגוניזם של ה-AhR, אשר מקל על הדחקתו של גורמי התעתיק PU.1 ו-IRF4.
הממצאים מוכיחים שקאמפרול מעניק פוטנציאל להשראת Treg ל-DCs, מקדם סובלנות חיסונית ומדכא דלקת אלרגית in vivo.
