סרטן הערמונית נותר אתגר בריאותי עולמי, והוא מדורג כסרטן השני בשכיחותו בקרב גברים. למרות שטיפולים כמו טיפול במניעת אנדרוגנים היו יעילים לסרטן הערמונית בשלב מוקדם, שלבים מתקדמים, כגון סרטן ערמונית עמיד לסירוס, מציגים אתגרים טיפוליים משמעותיים עקב עמידות לטיפולים. הגישות הנוכחיות המכוונות לאיתות קולטני אנדרוגן (AR), כגון טקסנים וחומרים חדשים יותר, מראות הצלחה מוגבלת. Cisplatin, תרופה אנטי סרטנית בשימוש נרחב, שימשה בטיפולים משולבים אך השימוש בה מוגבל על ידי תופעות לוואי חמורות, כולל רעילות כלייתית, המדגישה את הצורך באפשרויות טיפול בטוחות ויעילות יותר.
במחקר שפורסם לאחרונה בכרך 63, גיליון 44 של כתב העת כימיה אנאורגנית ב-11 בספטמבר 2024, צוות חוקרים בראשות פרופסור-משנה יושיהיסה הירוטה מהמכון הטכנולוגי של שיבאורה (SIT) ופרופסור סייג'י קומדה מאוניברסיטת סוזוקה למדעי הרפואה, חקר את הפוטנציאל של קומפלקסים דו-גרעיניים פלטינה(II) עם azolato (azolato) -קומפלקסים מגושרים) בטיפול בסרטן הערמונית. המחקר התמקד במיוחד בקומפלקס הנקרא 5-HY (({cis-Pt(NH3)2}2(μ-OH)(μ-tetrazolato-N2,N3))(ClO4)2) כחלופה לציספלטין. קומפלקסים אלו מאופיינים במסיסות במים שלהם והשפעות אנטי-פרוליפרטיביות מבטיחות כנגד שורות תאים של סרטן הערמונית, עם רעילות מינימלית בהשוואה לתרופות מסורתיות מבוססות פלטינה.
"לתרופה הראשונה מבוססת פלטינה, ציספלטין, יש השפעה חזקה על סרטן על ידי קשירה ל-DNA גרעיני, אך היא משפיעה גם על תאים נורמליים ועלולה לגרום לתופעות לוואי חמורות. היו לנו נתונים שמראים שחלק מהקומפלקסים המגשרים על אזלוטו מעכבים איתות AR, שהוא חשוב ביותר לשגשוג סרטן הערמונית, בנוסף להשפעה האנטי-סרטנית שמקורה בקישור ה-DNA. לכן, מחקר זה נערך כדי להבהיר את המנגנון של עיכוב איתות AR על ידי הקומפלקס המגשר על אזולטו, 5-HY.," מסביר ד"ר הירוטה.
הצוות השתמש במגוון שיטות כדי להעריך דינמיקה של AR והשפעות טיפוליות בתאי סרטן ערמונית LNCaP. הם השתמשו בקומפלקסים מגושרים על אזלוטו, cisplatin ואנטגוניסט AR KW-365 כדי לחקור את יעילותם וביצעו חיוניות תאים, ביטוי גנים וניתוח חלבון. בנוסף, הצוות השתמש בצביעה אימונופלואורסצנטית כדי להמחיש ביטוי AR והעריך אפופטוזיס (מוות תאי מתוכנת), הפצת מחזור התא והצטברות פלטינה גרעינית.
התוצאות הראו ש-5-HY הפגין השפעות ציטוטוקסיות חזקות יותר באופן מובהק מאשר ציספלטין, עם ריכוז מעכב חצי מרבי נמוך לשגשוג תאים המושרה על ידי דיהידרוטסטוסטרון (DHT). יתרה מכך, 5-HY דיכא ביעילות את הביטוי של גנים המגיבים ל-AR, כגון PSA ו TMPRSS2והשראת אפופטוזיס בתאים המבטאים יתר על המידה AR. ניתוח אימונופלואורסצנטי אישר ש-5-HY מקדם פיצול כרומטין, סימן היכר של אפופטוזיס, עם יעילות רבה יותר שנצפתה בריכוזים גבוהים יותר.
מבחינה מכאנית, נמצא כי 5-HY נקשר ישירות ל-AR ול-DNA באמצעות אינטראקציות לא קוולנטיות וגם קוולנטיות. כריכה זו גרמה לשינויים קונפורמטיביים ב-AR, שעלולים לשבש את תפקודו. בנוסף, 5-HY עצר את מחזור התא בשלבי G2/M ותת-G1, מה שהוביל לאפופטוזיס, במיוחד בתאים המבטאים יתר על המידה AR. מנגנון פעולה רב-מודאלי זה הבחין בין 5-HY לבין cisplatin, המכוון בעיקר ל-DNA.
למרות הפעילות האנטי-פרוליפרטיבית הגבוהה שלו, 5-HY הראה רעילות חריפה נמוכה יותר in vivo בהשוואה למתחמי פלטינה אחרים, מה שהפך אותו למועמד מבטיח להמשך פיתוח. "הקומפלקסים המגושרים באמצעות אזולטו המשמשים במחקר זה צפויים למלא תפקיד מפתח בפיתוח טיפולים חדשים לסרטן ערמונית מתקדם. עבור חולים שהסרטן שלהם הפך עמיד לטיפולים קונבנציונליים, לקומפלקסים אלו יש פוטנציאל לעכב ביעילות את התקדמות הסרטן עם התקף רב-שכבתי תוך מזעור תופעות הלוואי. הגישה שלנו יכולה להרחיב את אפשרויות הטיפול בסרטן הערמונית ולשפר את איכות החיים של החולה". מסכם ד"ר חירוטה בהתלהבות.
בסך הכל, התוצאות מצביעות על מתחמי פלטינה (II) דו-גרעיניים יכול להציע גישה ממוקדת יותר לטיפול בסרטן הערמונית, במיוחד על ידי עיכוב צמיחת תאים והישרדות בתיווך AR, לסלול את הדרך לפיתוח של טיפולים חדשים ויעילים יותר לסרטן ערמונית מתקדם.
