Dan G. Duda, DMD, PhD, ממעבדות אדווין ל. סטיל לביולוגיה של גידולים ומחלקה לקרינה אונקולוגית בבית החולים הכללי של מסצ'וסטס, הוא המחבר המקביל של מאמר שפורסם ב-Cancer Immunology Research, "שילוב CXCR4 ו-PD1 משפר את המצור התוך-גידולי הפעלת תאים דנדריטים ותגובות חיסוניות נגד קרצינומה הפטוצלולרית."
איך היית מסכם את המחקר שלך עבור קהל הדיוטות?
אימונותרפיה חוללה מהפכה בטיפול בסרטן, כולל ממאירות בכבד. עם זאת, היתרונות מוגבלים על ידי מנגנונים מרובים של עמידות לטיפול, כולל היעדר תאים דנדריטים, שיש להם תפקיד קריטי בפעילות החיסונית בכך שהם עוזרים להפעיל ולהנחות תאי חיסון אחרים להילחם בזיהומים או איומים. כאן אנו מדווחים על אסטרטגיה להגברת הפעילות של תאים דנדריטים ולשיפור אימונותרפיה לסרטן הכבד.
איזה פער ידע עוזר המחקר שלך למלא?
סרטן הכבד היא מחלה עם פרוגנוזה גרועה. למרות אפשרויות טיפוליות רבות, כולל הופעתה האחרונה של אימונותרפיה כטיפול מערכתי קו ראשון, התוצאות נותרו גרועות. חשוב לציין, קרצינומה כבדית (HCC), הצורה הנפוצה ביותר של סרטן הכבד, היא כעת הגורם החמישי המוביל למקרי מוות הקשורים לסרטן בארצות הברית וצפויה לעלות לשלישי עד 2040, מה שמדגיש את הצורך הדחוף בהתקדמות שלו. יַחַס. הדיווחים הקודמים שלנו התמקדו במיקרו-סביבה של הגידול בסרטן הכבד, כולל תפקידו של CXCR4, קולטן ל-CXCL12, המסייע בהחלשת יכולתה של מערכת החיסון להילחם בסרטן, ומקל על הגידול לגדול ולהתפשט. עם זאת, עיכוב CXCR4 לבדו לא היה יעיל במידה רבה על פני מספר מודלים של סרטן, מה שמצביע על כך שיש לבדוק מיקוד CXCR4 בשילוב עם אסטרטגיות אחרות.
באיזו גישה השתמשת?
במחקר זה בדקנו חסימה משולבת של PD1, חלבון על פני השטח של תאי מערכת החיסון שיכול לדכא את יכולת המערכת החיסונית להילחם בסרטן, ו-CXCR4. מחקר זה בדק את ההשפעה של חסימה ספציפית של CXCR4 על אימונותרפיה סטנדרטית נגד PD1 במודלים של סרטן כבד. רוב המחקרים הקודמים והניסויים הקליניים בדקו את AMD3100, אנטגוניסט בעל מולקולה קטנה של CXCR4, בעל זמן מחצית חיים קצר ומנגנון פעולה מורכב. הסברנו ששימוש בנוגדנים עם זמן מחצית חיים וסגוליות ארוכים יעזור להבהיר את הקשר בין איתות CXCL12/CXCR4 למיקרו-סביבה של סרטן הכבד, להפחית השפעות מחוץ למטרה ולשפר את היעילות.
מה מצאת?
גילינו את הפוטנציאל של אנטי-CXCR4 לתכנת מחדש את המיקרו-סביבה ה"קרה" מבחינה אימונולוגית של סרטן הכבד לסביבה "חמה" מבחינה אימונולוגית בגלל השפעותיו על תאים דנדריטים והיתרונות בשילובם עם אנטי-PD1, טיפול סטנדרטי נוכחי לחולים עם סרטן הכבד.
מה ההשלכות?
המחקר שלנו מדגים ששילוב של אנטי-CXCR4 ואנטי-PD1 יעיל יותר מאשר אנטי-PD1 לבד במודלים של סרטן כבד בעכברים וכי הפעילות המוגברת של תאים דנדריטים תורמת ליעילות של טיפול משולב זה. השפעה זו קשורה לחדירה מוגברת והפעלה של לימפוציטים T ציטוטוקסיים ולהישרדות ממושכת. תובנות חדשות אלו לגבי תפקידו של CXCR4 בתאים דנדריטים עשויות לסייע בשיפור היעילות הטיפולית של אימונותרפיה סטנדרטית לסרטן כבד, שבהם תאים דנדריטים נדירים.
מהם השלבים הבאים?
ניסוי קליני שלב I בראשותו של Ilyas Sahin, MD, מתוכנן כעת ב- Mass General Brigham כדי לחקור את הפוטנציאל הקליני של טיפול משולב מבטיח זה ולתת מענה לצורך הקריטי בטיפולים יעילים יותר בסרטן הכבד.
