מודל למידת מכונה (ML) המשלב הן גורמים קליניים והן גורמים גנומיים עלה על מודלים המבוססים אך ורק על נתונים קליניים או גנומיים בניבוי לאילו חולים עם סרטן שד גרורתי חיובי לקולטן הורמונים (HR2) שלילי HER2 יהיו תוצאות טובות יותר מהוספת CDK4/ 6 מעכבי טיפול אנדוקריני כטיפול קו ראשון, על פי תוצאות שהוצגו בסימפוזיון סן אנטוניו לסרטן השד (SABCS), התקיים 10-13 בדצמבר 2024.
בעוד שהשימוש במעכבי CDK4/6 בשילוב עם טיפול אנדוקריני שיפר משמעותית את התוצאות בחולים עם סרטן שד גרורתי חיובי ל-HR, HER2 שלילי, פדרם רזאווי, MD, PhD, המנהל המדעי של תוכנית המחקר העולמית ב-Memorial Sloan Kettering Cancer מרכז ומגיש המחקר, ציינו כי התגובות למעכבי CDK4/6 שונות מאוד; חלק מהמטופלים מצליחים בצורה ניכרת, בעוד שאחרים מפתחים עמידות לטיפול לאורך זמן, וחלקם אינם מפיקים תועלת כלל.
יש צורך עצום במרפאה לזהות מטופלים שעשויים להפיק תועלת או לא מהוספת מעכבי CDK4/6 בזמן האבחון הגרורתי כדי שנוכל לחשוב על אסטרטגיות הסלמה והסלמה מראש. חיזוי מדויק יותר של תוצאות יכול גם לעזור לחלק מהמטופלים להימנע מתופעות לוואי מיותרות ורעילות פיננסית מגישות מוגברות מראש".
פדרם רזאווי, MD, PhD, מנהל מדעי, תכנית המחקר העולמית במרכז הסרטן Memorial Sloan Kettering
נכון לעכשיו, הסביר רזאווי, מאפיינים קליניים מסוימים כגון מרווח ללא טיפול (TFI), הזמן בין המנה האחרונה של טיפול אנדוקריני אדג'ובנטי לבין התפתחות של מחלה גרורתית ומחלה ניתנת למדידה, הם הגורמים העיקריים המשמשים לזיהוי חולים שעלולים להימצא במחלה. סיכון גבוה להתקדמות מוקדמת בשילובי קו ראשון של מעכבי CDK4/6 לזיהוי מועמדים לטיפול הסלמה. Razavi ועמיתיו רצו לבחון האם מודל ML מולטי-מודאלי הכולל גורמים קליניים וגנומיים נוספים יכול לרבד את החולים בצורה מדויקת יותר.
באמצעות OncoCast-MPM, כלי ML שפותח ב-Memorial Sloan Kettering, הם יצרו שלושה מודלים לניבוי הישרדות ללא התקדמות (PFS) עם מעכבי CDK4/6: אחד מבוסס על מאפיינים קלינקופתולוגיים (CF), אחר על תכונות גנומיות (GF), ואחד המשלב CF ו-GF (CGF). המודלים פותחו באמצעות קבוצת אימון של 761 מטופלים עם סרטן שד גרורתי חיובי ל-HR, שלילי ל-HER2, שקיבלו טיפול אנדוקריני קו ראשון עם שילובי מעכבי CDK4/6 ובוצעו רצף גידולים לפני הטיפול או תוך חודשיים מתחילתו. של טיפול ב-MSK-IMPACT, בדיקה שנועדה לזהות מוטציות בגנים ולהתאים מטופלים לטיפולים או ניסויים קליניים למטרות סרטן שניתן לבצע. ביצועי המודל נבדקו על קבוצת מבחן החזקה של 326 מטופלים.
המודלים שהוכשרו על CF ו-GF זיהו כל אחד שלוש קבוצות סיכון: גבוה, בינוני ונמוך, עם PFS חציוני של 6.3, 15.2 ו-24.5 חודשים עבור CF, ו-9.9, 18.1 ו-23.1 חודשים עבור GF, בהתאמה.
המודל המשולב של CGF זיהה ארבע קבוצות סיכון כולל שתי קבוצות ביניים הממוקמות בין קטגוריות סיכון נמוך וגבוה. ה-PFS החציוני היה 5.3 חודשים בקבוצת הסיכון הגבוה ו-29 חודשים בקבוצת הסיכון הנמוך, כאשר קבוצות הביניים הראו PFS חציוני של 10.7 ו-19.8 חודשים. יש לציין כי יחס הסיכון בין קבוצות הסיכון הגבוה והנמוך היה גבוה משמעותית במודל CGF (הבדל של פי 6.5) בהשוואה למודלים של CF ו-GF (הבדל של פי 3 עד פי 4), מה שמצביע על ריבוד מעולה של חולים עם דגם CGF. בדיקת קבוצת מבחן ה-holdout הניבה תוצאות כמעט זהות של PFS ויחס סיכונים, המאשרות את חוסנם של המודלים.
"כל שלושת המודלים ביצעו ביצועים טובים מאוד, עברו את מודל הסיכון הקליני הקונבנציונלי המבוסס על מאפיינים קליניים בודדים או מעטים. אבל הכוח של הניתוח האיר כשהתחלנו לשלב את המאפיינים הקליניים והגנומיים יחדיו", אמר רזאווי.
הגורמים הקליניים והגנומיים שנבחרו על ידי מודל ה-ML היו בעיקר אלו הידועים כקשורים לתוצאות או עמידות למעכבי CDK4/6 או לטיפול אנדוקריני. מנבאים גנומיים מרכזיים של תוצאות גרועות היו שינויים סבירים מבחינה ביולוגית כגון אובדן TP53, הגברות MYC, אובדן PTEN, שינויים במסלול RTK-MAPK, אובדן RB1, הכפלת גנום שלם ושיעור גבוה של אובדן הטרוזיגוטיות. המנבאים הקליניים העיקריים כללו גרורות בכבד, TFI פחות משנה, שליליות של קולטן פרוגסטרון, ביטוי נמוך של קולטן לאסטרוגן ונוכחות של גרורות קרביות.
"כל המשתנים הללו זמינים בפוטנציה כאשר החולים מאובחנים עם מחלה גרורתית, מה שהופך מודלים של ML כאלה לישימים באופן נרחב. התקווה היא לשלב מודלים אלה בתכנון ניסויים קליניים של אסטרטגיות הסלמה והסלמה שעלולות לשנות את האופן שבו אנו ניגשים לטיפול לאחרונה אובחנה מחלה גרורתית", אמר רזאווי. "הידיעה שחולה עם מעכבי CDK4/6 קו ראשון נמצא בקבוצת הסיכון הגבוה יכולה לעורר את האונקולוגים המטפלים ליישם ניטור מחלה הדוק יותר ושימוש בביופסיה נוזלית וסמנים ביולוגיים שמקורם בגידול כדי להודיע על אפשרויות טיפול וניסויים קליניים. זה יכול לקרב אותנו צעד אחד קדימה כדי להקדים את סרטן השד".
המגבלות של מחקר זה כוללות את תכנון המוסד היחיד שלו, ניתוח נתונים רטרוספקטיבי והטיית הפניה פוטנציאלית הקשורה למרכזי סרטן מיוחדים. כדי להתמודד עם האתגרים הללו, Razavi וצוותו מאמתים את המודל באמצעות מערכי נתונים חיצוניים ושואפים לפתח כלי מקוון שבו רופאים יכולים להזין נתונים קליניים וגנומיים כדי לקבל תחזיות תוצאות ספציפיות למטופל.
המחקר נתמך בעקיפין ובחלקי על ידי המכונים הלאומיים לבריאות, משרד ההגנה האמריקאי, סוזן ג. קומן, הקרן לחקר סרטן השד, AstraZeneca, Sophia Genetics, נוברטיס וטמפוס. Razavi מדווח על תפקידי יועץ, מועצת ייעוץ או יועץ עבור AstraZeneca, Pfizer, Lilly/Loxo Oncology, Novartis, Tempus, Prelude Therapeutics, NeoGenomics, Natera, SAGA Diagnostics, Paige, Guardant Health, Myriad Genetics, ו-Foresight Diagnostics; ומענק/מימון מוסדי מ- Grail, Novartis, AstraZeneca, Biotheranostics, Tempus, NeoGenomics, Biovica International AB, Guardant Health, Personalis, Myriad Genetics ו-Foresight Diagnostics.
