קבוצה מתפתחת של תרופות אנטי-סרטניות הנקראות מעכבי EZH2 עשויה לשפר מאוד את העוצמה של חלק מהטיפולים האימונותרפיים לסרטן, על פי מחקר פרה-קליני בראשות חוקרי לימפומה של Weill Cornell Medicine.
המעכבים מכוונים לאנזים EZH2, שפעילותו בתאי הגידול מוכרת כיום כגורם משמעותי בסוגי סרטן רבים. המחקר, שפורסם ב-5 בדצמבר ב תא סרטןמצאו שעיכוב EZH2 בשילוב עם אימונותרפיה מבוססת תאי T עבד טוב יותר בכיווץ לימפומות שאינן הודג'קין תאי B מאשר אימונותרפיה בלבד.
התוצאות הפרה-קליניות המעודדות הללו הניעו אותנו להתחיל במחקרי פיילוט של מעכב EZH2 עם אימונותרפיה בחולי לימפומה".
ד"ר וונדי בג'ולין, סופרת בכירה, ג'ון פ. לאונרד, MD/Gwirtzman Family Research Scholar בלימפומה ועוזרת פרופסור לפרמקולוגיה ברפואה ב-Weill Cornell Medicine
הכותב הראשון של המחקר הוא ד"ר יוסוקה ישיקי, פוסט-דוקטורט במעבדותיהם של ד"ר בגולין וד"ר ארי מלניק, פרופסור משפחת לורל גברו להמטולוגיה/אונקולוגיה ב-Weill Cornell Medicine.
אימונותרפיות מבוססות תאי T, כולל תאי T מהונדסים אנטי סרטניים הנקראים תאי CAR-T, היו יעילים בהפחתת או העלמת סימני סרטן בחלק מהחולים עם לימפומות ומחלות ממאירות אחרות בדם. עם זאת, ברוב המקרים, סימני הסרטן חוזרים בסופו של דבר.
מחקר זה הציע שעיכוב EZH2 עשוי לעזור לשפר את העוצמה והעמידות של טיפולים אימונותרפיים אלה. EZH2 הוא אנזים שבדרך כלל עוזר לתכנת התנהגות תאים על ידי שליטה בביטוי של גנים ספציפיים. מוטציות בגן EZH2, שהופך את האנזים לפעיל יותר, מוכרות כיום כמאפיינים נפוצים של לימפומות, ונמצא כי עיכוב אנזים זה מועיל לחולי לימפומה גם כאשר יש להם EZH2 שאינו מוטנטי.
בשנת 2020, מינהל המזון והתרופות של ארצות הברית אישר מעכב EZH2 בשם tazemetostat לשימוש בחולים עם לימפומה פוליקולרית שחזרה או לא הגיבה לטיפולים סטנדרטיים. מעכב EZH2 שני, valemtostat, אושר ביפן בשנת 2022 לטיפול בחולים עם לוקמיה/לימפומה של תאי T בוגרים חוזרים או עמידים.
מחקר של ד"ר Béguelin ואחרים הראה שפעילות EZH2 הופכת את תאי הלימפומה לפחות נראים למערכת החיסון, ובדרך כלל מסייעת ביצירת סביבה מדכאת חיסונית סביב לימפומות. עיכוב EZH2 יהפוך את הדיכוי החיסוני הזה, ותגביר את הפעילות של תאי T אנטי סרטניים של המטופלים עצמם, כמו גם אימונותרפיה של תאי T.
מודלים פרה-קליניים מתאימים לבעלי חיים לבדיקת השערה זו לא היו זמינים, ולכן ד"ר Béguelin ועמיתיה התחילו בפיתוח מודל עכבר חדש ללימפומה פוליקולרית וקו גידולים ללימפומה מפוזרת של תאי B גדולים הנפוצים והאגרסיביים יותר. לאחר מכן פירטו החוקרים שינויים בלימפומות אלו במהלך טיפול במעכבי EZH2 ו/או שני טיפולים אימונותרפיים מבוססי תאי T-; האחד טיפול בתאי CAR-T והשני טיפול "נוגדן דו-ספציפי" הקושר את תאי הלימפומה ל-T של המטופלים עצמם. תאים.
התוצאות הראו שעיכוב EZH2 כשלעצמו הגביר את הרג תאי לימפומה על ידי תאי T, וכי טיפול מקדים עם מעכב EZH2 יכול לשפר מאוד את היעילות של אימונותרפיות תאי T נגד לימפומות אלו. בניסוי אחד, טיפול ב-tazemetostat בתוספת תאי CAR-T אפשר ל-100% מהעכברים לשרוד במשך תקופת המחקר של 40 יום ואילך, בעוד שרובם מתו תוך 11 ימים לאחר אותה מנה של טיפול ב-CAR-T בלבד. התוצאות עבור טיפול valemetostat בתוספת CAR-T היו דומות. עיכוב EZH2 בשילוב עם טיפול נוגדנים דו-ספציפיים גם חיזק מאוד את ההישרדות על פני טיפול נוגדנים דו-ספציפיים בלבד.
החוקרים מצאו שעיכוב EZH2 הגביר את ההשפעות של אימונותרפיות אלה לא רק על ידי הפיכת תאי הלימפומה לגלויים יותר עבורם, אלא גם על ידי מספר מנגנונים אחרים, כולל הפחתת תאי T מווסתים מדכא חיסון, ותכנות מחדש של תאי T אנטי סרטניים באופן שהופך את פעילות עמידה יותר.
בנוסף לעבודתם המבוססת על ניסויים קליניים, החוקרים ממשיכים לחקור כיצד עיכוב EZH2 מגביר את תאי T אנטי סרטניים, ומחקר זה עשוי להניב מתישהו מטרות טיפוליות מדויקות יותר, אמר ד"ר בגואלין, שהוא גם חבר בסנדרה ואדוארד מרכז מאייר לסרטן ב-Will Cornell Medicine.
