תפקיד בסיסי של תאים הוא שהם פועלים בתגובה לסביבתם. הגיוני, אם כן, שהמטרה של מדענים היא לשלוט בתהליך הזה, ולגרום לתאים להגיב אֵיך שהם רוצים מַה שהם רוצים.
אחת הדרכים לשאיפה זו היא קולטני תאים, שמתפקדים כמו חריצי הצתה בתא, הדורשים מפתחות – כגון הורמונים, תרופות או אנטיגנים ספציפיים – כדי להפעיל פעילויות סלולריות ספציפיות. ישנם כבר קולטנים סינתטיים שנותנים לנו שליטה מסוימת על רצף האירועים הזה, המפורסם ביותר הקולטנים הכימריים לאנטיגנים המשמשים בטיפול בסרטן תאי CAR-T. אבל הקולטנים הסינתטיים הקיימים מוגבלים במגוון המפתחות שהם יכולים לקבל ובפעילויות שהם יכולים להפעיל.
כעת, מפורט במאמר שפורסם ב-4 בדצמבר טֶבַעחוקרי סטנפורד פיתחו קולטן סינתטי חדש שמכיל מגוון רחב יותר של תשומות ומייצר סט מגוון יותר של פלטים.
חידוש זה, הנקרא "Programmable Antigen-gated G protein-coupled Receptors" (PAGER), בנוי סביב קולטנים מצמידים לחלבון G, קבוצה של למעלה מ-800 חלבונים בגוף האדם המפעילים מתגים מולקולריים בתוך התא, הנקראים G. -חלבונים, לשלוט בתפקודים חיוניים רבים. החוקרים הדגימו את הרבגוניות של PAGER על ידי שליטה מוצלחת בפעילות הנוירונית, הפעלת תגובות חיסוניות ומתן טיפולים טיפוליים בניסויי מעבדה.
אני חושב שיש ל-PAGER פוטנציאל להשפעה, הן בתחום הביולוגיה של קולטנים מצמדים לחלבון G, והן במעגלים סינתטיים או בטיפולים מבוססי תאים. כשאתה שם טכנולוגיה בחוץ, זה תמיד מרגש לראות את כל הדרכים היצירתיות שאנשים משתמשים בהן ולשנות את הטכנולוגיה בדרכים שאפילו לא דמיינת. יש עוד כל כך הרבה שאפשר".
אליס טינג, פרופסור לגנטיקה בבית הספר לרפואה ולביולוגיה בבית הספר למדעי הרוח והמדעים ומחברת הבכירה של המאמר
מחזיק את המפתחות
בעוד שקולטנים מקושרים לחלבון G יכולים להפעיל פעילויות סלולריות שונות, חוקרים נמנעו מהם בעבר עבור יישומים ניתנים לתכנות מכיוון שהתאמה אישית של ה"מפתחות" שלהם הייתה מאתגרת, ודרשה ממש מהחוקרים לכוון את האבולוציה של הקולטנים במשך שנים כדי ליצור רק אפשרות אחת רצויה.
"קולטנים מקושרים לחלבון G, בדרך כלל, יכולים להיות מופעלים על ידי מולקולות קטנות ספציפיות שנקשרות בכיס בקולטן", הסביר ניקולס קאלוגריופלוס, פוסט-דוקטורט במעבדת טינג ומחבר מוביל של המאמר. "בעיקרון, מה שעשינו זה להתיך משהו שחוסם את הכיס הזה, והוא נפתח רק כאשר הוא קושר משהו שבחרת."
במילים אחרות, החוקרים הוסיפו שכבת אבטחה – ננו-גוף יחד עם אנטגוניסט פפטיד – ששומר על ההצתה. כמו בעל מכונית השוקל אם להשאיל אותה לחבר, האנטגוניסט של הננו-גוף והפפטיד מאפשר הכנסת המפתח רק בתנאים ספציפיים. תצורה זו לא רק מגבילה את הגישה לקולטן אלא גם מאפשרת להחליף את ה"בעלים" כדי לשנות את קריטריוני הגישה. מודולריות זו, בשילוב עם ההשפעה הרבה של חלבוני G, פירושה ש-PAGER יכול לאפשר מגוון מדהים של תגובות תאים.
הכל עובד
כדי להעמיד את PAGER על צעדיה, החוקרים שיתפו פעולה עם איבן סולטש, פרופסור ג'יימס ר. דוטי לנוירוכירורגיה ומדעי המוח בסטנפורד רפואה, ויולונג לי, פרופסור בויה באוניברסיטת פקינג, ששניהם מחברי המאמר.
"הסביבה השיתופית מאוד של סטנפורד זירזה את המחקר. אני חושב שזה באמת הוביל להצלחת הניסוי והפרויקט", אמרה רייקה טיי, פוסט-דוקטורט במעבדת טינג ומחברת מובילה של המאמר.
בניסויי מעבדה, החוקרים השתמשו ב-PAGER כדי לשנות את הפעילות הנוירונית בתרבית תאים ובחלק ממוח העכבר, לשלוט בנדידת תאי T, לשנות את המצב הדלקתי של מקרופאגים (סוג של תא חיסון), ולהפריש נוגדנים טיפוליים בתגובה ל נוכחות של אנטיגנים של גידול.
"לא ציפינו שכל ארבעת היישומים יעבדו מיד, אבל הם עשו זאת, מה שגרם לי להרגיש ממש טוב עם הטכנולוגיה", אמר טינג. "לא הייתה לנו שום אפליקציה שבה ניסינו אותה והיא לא עבדה – וזו לא הבטחה לכולם שזה יעבוד עבורם – אבל היא הייתה חזקה".
השלבים הבאים עבור PAGER כוללים חקירת יישומים שונים, פישוט המבנה שלו ושיפור יכולתו לפעול באופן אוטונומי – כגון מתן אוטומטי של תרופות עם קישור לקולטן. למרות שעדיין בשלבים מוקדמים, החוקרים בטוחים בפוטנציאל של PAGER, במיוחד כאשר מעבדות אחרות מתחילות להתנסות בו.
"הפכנו את PAGER לתכנות בקלות, והיינו שמחים ליישם אותו בכל מיני מקומות, אבל אין לנו את המומחיות לכך", אמר קאלוגריופולוס. "אנחנו צריכים אנשים שבאמת לומדים את הביולוגיה של מחלה ספציפית או תפקוד תאי כי הם יודעים את התשומות והתפוקות הנכונות. אז אני ממש מתרגש שאנשים יקחו את זה ויתחילו להשתמש בזה".
