ההזדקנות של תאי גזע ריאות מונעת מחסור בברזל ומפחיתה את יכולת היווצרות הגידול

חוקרים חושפים כיצד ההזדקנות גורמת לחוסר ברזל, מפחיתה את תפקוד תאי הגזע וצמיחת הגידול תוך שיפור עמידות הפררופטוזיס

במחקר שפורסם לאחרונה ב טֶבַעצוות חוקרים חקר את השפעת ההזדקנות על הפוטנציאל לתחילת הגידול של תאי גזע מכתשית מסוג 2 (AT2) בריאות.

באמצעות עכברים מהונדסים גנטית, החוקרים הדגימו כי ההזדקנות מדכאת את היווצרות הגידול על ידי שינוי ויסות הברזל והפחתת גזע התא. ממצאים אלו הציעו דרכים טיפוליות חדשות להתמקדות בהומאוסטזיס של ברזל במניעת סרטן ורפואה רגנרטיבית.

רֶקַע

סרטן קשור בעיקר להזדקנות, כאשר שיעורי ההיארעות עולים עד העשור השמיני לחיים. מגמה זו מתואמת עם הצטברות של מוטציות בתאי גזע ואב, הנחשבים לרוב למקורם של סוגי סרטן רבים. עם זאת, ההזדקנות מפחיתה בו-זמנית את מספרם ויכולת ההתחדשות של תאים אלה, מה שעלול להתאזן מול מוטציות מעודדות סרטן.

סימני ההיכר של הזדקנות, כגון שחיקה של טלומרים, חוסר יציבות גנומית ושינויים אפיגנטיים, תורמים לתפקוד לקוי של תאי גזע. יתר על כן, שינויים במתילציה של חומצה דאוקסיריבונוקלאית (DNA), שהיא סמן ביולוגי נפוץ להזדקנות, עשויות גם להשפיע על הפיכת תאי גזע לתאים סרטניים.

עם זאת, הקשר המדויק בין הזדקנות לירידה בפוטנציאל הגידולי של תאי גזע נותר לא ברור. יתר על כן, המנגנונים המולקולריים העומדים בבסיס השינויים הללו לא הובהרו במלואם. בהקשר של אדנוקרצינומה של הריאות, שהיא צורה עיקרית של סרטן שמקורה בתאי AT2, ההבנה כיצד ההזדקנות משפיעה על התנהגות תאי גזע חיונית לקידום אסטרטגיות למניעת סרטן ואופטימיזציה של גישות טיפוליות.

לגבי המחקר

במחקר הנוכחי, החוקרים השתמשו במודל עכברי מהונדס גנטית כדי לחקור כיצד ההזדקנות משפיעה על התפתחות סרטן הריאות. במודל עכבר זה, אדנוקרצינומה של הריאות נגרמה באמצעות מוטציות ממוקדות בתאי AT2. ההפעלה של המוטציות בתאי AT2 התאפשרה באמצעות וקטורים אדנו-ויראליים המבטאים רקומבינאז מחזורי או Cre recombinase תחת פרומוטור ספציפי ל-AT2.

החוקרים סיווגו את העכברים לקבוצות צעירות (12 עד 16 שבועות) ובגילאים (104 עד 130 שבועות). התקדמות הגידול נוטרה במספר שלבים, מהיפרפלזיה מוקדמת ועד אדנוקרצינומה מתקדמת. לאחר מכן, תאי AT2 העיקריים בודדו עבור בַּמַבחֵנָה ניתוחים, שכללו מבחני יצירת כדורי אורגנואידים וגידולים להערכת יכולות חידוש ושינוי עצמי.

בנוסף, ביטוי גנים נותח באמצעות רצף חומצה ריבונוקלאית (RNA) חד-תאית, בעוד שדפוסי מתילציה של DNA נחקרו כדי לזהות שינויים אפיגנטיים הקשורים להזדקנות. החוקרים עשו מניפולציות נוספות בתפקוד הגנים על ידי מיקוד לגנים ספציפיים, כגון חלבון גרעיני 1 (Nupr1), באמצעות מקבצים מקבצים קבועים ברווחים קצרים פלינדרוםיים (CRISPR)/CRISPR הקשורים לחלבון 9 (Cas9) ומערכות אספקה ​​lentiviral. זה איפשר להם לחקור את המסלולים המולקולריים המשפיעים על גזע וגידולים.

הומאוסטזיס של ברזל נחקר גם בתאים מבוגרים וצעירים על ידי מדידת רמות ברזל לאביליות ותפעול זמינות ברזל באמצעות תוספת או קלציה. ניסויים נוספים בדקו את התפקיד של פרופטוזיס או מוות תאים תלוי ברזל בטרנספורמציה של תאי AT2.

הקשר הרגולטורי בין Nupr1 והמטרה שלו במורד הזרם, ליפוקלין-2, נחקרה כדי להבין את המנגנונים המניעים אי ספיקה תפקודית של ברזל בתאים מבוגרים. יתר על כן, משפרים ושינויים מתילציה הקשורים Nupr1 ביטוי זוהו באמצעות ניתוחים אפיגנטיים והפרעות CRISPR.

תוצאות

המחקר מצא כי ההזדקנות מדכאת באופן משמעותי את הפוטנציאל הגידולי של תאי גזע AT2 בריאות. עכברים מבוגרים הפגינו התחלה והתקדמות של גידול מופחתים בהשוואה לעמיתים צעירים יותר, מה שגם נמצא בקורלציה עם ירידה ביכולת ההתחדשות העצמית של תאי AT2 ויכולת הטרנספורמציה.

ניתוחים מולקולריים גילו שתאי AT2 מיושנים מציגים ביטוי מוגבר של Nupr1שהוא גורם שעתוק המניע אי ספיקת ברזל תפקודית. אובדן זה של ברזל זמין מפחית עוד יותר את גזע התא ומעכב את היכולת ליזום גידולים.

יתרה מכך, רצף ה-RNA של תא בודד הצביע על כך ש-Nupr1 מפעיל את הליפוקאלין-2, חלבון קוצר ברזל, ומחמיר את המחסור בברזל בתאים מבוגרים. עם זאת, תוספת ברזל הפכה את ההשפעות הללו אך גם החזירה את יכולות יצירת הגידול בתאי AT2 מבוגרים. לעומת זאת, שיבוש ציר Nupr1-lipocalin-2 בתאים צעירים גרמה לפרופטוזיס, אשר קשורה לרמות ברזל גבוהות, ותומכת עוד יותר בתפקיד הספציפי לגיל של מסלול זה.

המחקר גם הוכיח כי היפו-מתילציה של DNA הקשורה להזדקנות ב- Nupr1 אתרי משפרים הגבירו את הביטוי שלו, וקשרו עוד יותר שינויים אפיגנטיים להפחתת גזע. יתרה מכך, עיכוב ניסיוני של מתיל-טרנספראז של DNA בתאים צעירים חיקה פנוטיפים הקשורים להזדקנות וחיזק את תפקידה של האפיגנטיקה בתהליכים אלה.

מעניין לציין כי ממצא מרכזי היה התפקיד הכפול של הברזל בתמיכה בגידול הגידול בתאים צעירים תוך הגבלת התחלת הגידול בתאים מבוגרים באמצעות אי ספיקה הנגרמת על ידי Nupr1. בנוסף, תאים מיושנים הראו עמידות לפרופטוזה, מה שהציע מנגנון הגנה הקשור לרמות הברזל המופחתות שלהם. ממצאים אלה הדגישו את יחסי הגומלין המורכבים בין הזדקנות, התנהגות תאי גזע ומטבוליזם של ברזל בביולוגיה של הסרטן.

מסקנות

לסיכום, המחקר הראה כי ההזדקנות פוגעת בגידול תאי גזע בריאות על ידי גרימת מחסור תפקודי בברזל דרך המסלול Nupr1-lipocalin-2. אמנם נמצא כי ההזדקנות מפחיתה את הגזע ופוטנציאל התחלת הגידול של תאי AT2, אך היא גם הופכת אותם לעמידים בפני פרופטוזיס. ממצאים אלה חשפו את המשמעות של מיקוד הומאוסטזיס של ברזל במניעת סרטן וברפואה רגנרטיבית. החוקרים מאמינים כי מחקרים עתידיים צריכים לבחון אסטרטגיות טיפוליות לאיזון ויסות ברזל לשיפור התוצאות הבריאותיות בקבוצות גיל.