מחקרי סיכון גנטי לאלצהיימר מתערערים על ידי הטיות מערכתיות

מחקר חדש מגלה שהטיות במחקרים גנטיים על אלצהיימר עשויות לעוות את תחזיות הסיכון ולערער את ההתקדמות הרפואית, אך גישה חדשה מציעה תקווה לחשיפת האמת.

לִלמוֹד: הטיות מתפשטות במחקרי אסוציאציה של גנום פרוקסי המבוססים על היסטוריה הורית של מחלת אלצהיימר. קרדיט תמונה: TanyaJoy / Shutterstock.com

לעתים קרובות נעשה שימוש במחקרי אסוציאציות ברחבי הגנום (GWAS) כדי לחקור את הבסיס הגנטי של מחלות שונות, כולל מחלת אלצהיימר (AD). כדי להגביר את כוחם ללכוד אסוציאציות, הוצעה הכללה של היסטוריה הורית או משפחתית של AD כדי לשפר את גודל המדגם, תהליך המכונה גם GWAS-by-proxy (GWAX).

למרות ההתקדמות הללו, מחקר שנערך לאחרונה בכתב העת גנטיקה של הטבע מצאו גורמים משמעותיים ונרחבים לשגיאה ב-GWAX הדורשים תיקון דחוף.

החשיבות של הטיות GWAX

השימוש הנרחב ב-GWAX במחקר AD מיוחס ליכולתו לכרות נתונים מאוכלוסיות בגיל העמידה כדי להעריך את שכיחות AD ולזהות גורמי סיכון לתוצאות מאוחרות. למעשה, GWAX הקלה על גילוי 75 לוקוסים גנטיים לסיכון ל-AD, ובכך הגבירה את הידע על המחלה ברמה המולקולרית.

מחקרים קודמים הוכיחו ש-GWAX מגביר את העוצמה של GWAS בשל הערכות גודל ההשפעה הדומות שלה עבור הפולימורפיזמים החד-נוקלאוטידים המובילים (SNPs) וקשרים גנטיים גבוהים עם GWAS. עם זאת, מתודולוגיית GWAX נקשרת לעתים קרובות לשגיאות מדידה.

לדוגמה, אלא אם כן מוגדר בבירור, ילדים להורים עם דמנציה עשויים שלא להבדיל בין AD ללא AD בדיווחים שלהם למרות שהם מציגים רקע גנטי שונה. יתר על כן, שילוב של GWAS ו-GWAX בניתוח מבלי לפצות על הטרוגניות יכול להפחית את הערכות התורשה.

הטיות מתמשכות וכלליות

AD GWAX נקשר להטיות בחירה מתמשכות, כגון הטיות הישרדות והשתתפות, במספר מחקרים. למרות שהטיות אלו נצפות לעתים קרובות במחקרים אפידמיולוגיים וקליניים, הן נדונות לעתים רחוקות במחקר גנטי.

הטיית בחירה מתייחסת לכל הטיה המתעוררת במהלך תהליך בחירת משתתפי המחקר, המובילה להבדלים שיטתיים בין הפרטים הנבחרים לבין אוכלוסיית ההתייחסות."

הטיות בחירה נפוצות בבתי-בנקים בקנה מידה גדול, כגון הביובנק של בריטניה. לפיכך, GWASs המבוססים על בנק הביולוגי של בריטניה ומחקרי המשך, כולל מחקרים אקראי מנדליאנית (MR) ומחקרי מתאם גנטי, רגישים לבלבול.

ואכן, המחקר הנוכחי אישר את נוכחותם של בחירה ודיווח לא אקראי על ידי המשתתפים, ובכך הוכיח קשר גנטי בין השתתפות בסקר לבין מודעות להיסטוריה של בריאות ההורים.

GWAX גורם לאסוציאציות גנטיות לא תואמות

ניתוח של נתונים רחבי הגנום הראה רק שבע תכונות הקשורות הן ל-GWAS והן ל-GWAX. באופן השוואתי, מחקרים מבוססי GWAS דיווחו על השפעה מגנה של חינוך, בעוד שניתוחים מבוססי GWAX הצביעו על ההפך.

עשרה מחקרים הבחינו בדפוסים דומים עבור אסוציאציות גנטיות לחינוך AD. מחקרי מקרים בקרה ומחקרי פרוקסי מבוססי היסטוריה משפחתית הראו קשרי סיכון שליליים וחיוביים, בהתאמה, בעוד שמטה-אנליזות של GWAS ו-GWAX הראו תוצאות ביניים.

חינוך הוא גורם חברתי המקדם אריכות ימים, משפר את יחסי הורה-ילד ומגביר את המודעות הכללית לבריאות. עם זאת, גורמים אלה יכולים להשפיע גם על הסיכון ל-AD; לכן, חינוך וקוגניציה תורמים להטיות שונות שנצפו במחקרים גנטיים של AD.

GWAX משפיל אפידמיולוגיה, מחקרים גנטיים

במחקר הנוכחי, החוקרים ביצעו שני יישומים אפידמיולוגיים שחקרו את הקשרים הגנטיים בין קוגניציה ל-AD. בתחילה, החוקרים חזו קוגניציה מאוחרת בחיים תוך שימוש בגישת ציון סיכון פוליגני (PRS) עבור AD המבוססת על GWAS, GWAX ומטה-אנליזה מעורבת, שכל אלה יצרו קשרים שליליים.

היישום השני כלל שימוש בגישת MR כדי להעריך את הגודל והכיוון של השפעת החינוך על AD.

GSUB עבור AD GWAX והטיות אפשריות

המחברים השתמשו בגישה חדשה של GWAS-by-subtraction (GSUB) כדי לחקור מנגנונים פוטנציאליים להטיה ב-AD GWAX המשלבת אסטרטגיות יישום משופרות. GSUB גם מודד השפעות שווא של AD GWAX, שהם אותות גנטיים הנובעים מגורמים מבלבלים המשפיעים על ההיסטוריה המשפחתית ולא על AD עצמה.

בשימוש ב-GSUB, נמצא כי הרכיב הלא-AD קשור שלילי לתוצאות בריאותיות מרובות, מה שמצביע על הטיית הישרדות, מכיוון שלאנשים שדיווחו על AD של הורים היו הורים ארוכים. לפיכך, אללים מגנים הקשורים לתנאים משפרים אריכות ימים יגבירו באופן מטעה את הסיכון ל-AD.

יתר על כן, ילדים המודעים למחלת ה- AD של ההורים עשויים להיות קרובים יותר להוריהם, ובכך מעידים על ההשפעה המבלבלת של השכבה החברתית-כלכלית ושל מבנה המשפחה. GSUB גם קבעה שייתכן שסקר הביובנק הבריטי לא הפלה בין דמנציה של הורים לבין דמנציה שאינה לספירה.

מסקנות

לממצאים שלנו יש השלכות חשובות שכן הם חושפים בעיה דחופה, קיימת בכל מקום, אך עדיין לא נחקרת, החבויה לעין.."

החוקרים של המחקר הנוכחי מדווחים על הבדלים בין GWASs ו-GWAXs, שיש להם פוטנציאל להפנות באופן משמעותי מאמצים שמטרתם אבחון, טיפול ותהליכי פיתוח תרופות. GSUB, למרות גישה מבטיחה, דורש תיקוף והתאמה להטיות הקיימות ב-GWAS של בקרת מקרה.