כאוס התנהגותי בעכברים של מחלת אלצהיימר שפוענחו על ידי למידת מכונה

כלי למידת מכונה חדשניים חושפים דפוסים נסתרים בהתנהגות עכברים של מחלת אלצהיימר, ופותחים את הדלת לטיפולים חדשניים המכוונים לדלקת עצבית.

מחקר: למידת מכונה חושפת שינויים התנהגותיים ספונטניים בולטים ויעילות הטיפול במודלים של מחלת אלצהיימר מואנשים וטרנסגניים. קרדיט תמונה: nobeastsofierce / Shutterstock

במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת דוחות תאיםחוקרים השתמשו בפלטפורמת הפילוח של Variational Animal Motion Embedding (VAME) מבוססת למידת מכונה (ML) כדי לנתח התנהגות במודלים של מחלת אלצהיימר (AD) ובדקו את ההשפעה של חסימת אינטראקציות פיברינוגן-מיקרוגליה. הם מצאו שמודלים של AD הראו שיבושים התנהגותיים תלויי גיל, כולל אקראיות מוגברת ושיבושים בהתרגלות, שנמנעו במידה רבה על ידי הפחתת דלקת עצבית, כאשר VAME מעלה על השיטות המסורתיות ברגישות ובספציפיות.

רֶקַע

שינויים התנהגותיים, מרכזיים בהפרעות נוירולוגיות, הם מורכבים ומאתגרים למדידה מדויקת. בדיקות מסורתיות המבוססות על משימות מספקות תובנה מוגבלת לגבי שינויים שנגרמו ממחלות. עם זאת, התקדמות בכלי ראייה ממוחשבת וכלי ML, כגון DeepLabCut, SLEAP ו-VAME, מאפשרות כעת פילוח של התנהגות עכבר ספונטנית ליחידות יציבה (מוטיבים) כדי לחשוף רצף ומבנה היררכי, ומציעות מדדים ניתנים להרחבה של חוסר תפקוד מוחי.

AD, המאופיינת בהצטברות עמילואיד לפני פתולוגיה של טאו וניוון עצבי, מציגה לעתים קרובות שינויים התנהגותיים או נוירו-פסיכיאטריים עדינים כמו תסיסה, דיכאון ואובדן מוטיבציה עשרות שנים לפני הופעת הדמנציה. שינויים מוקדמים אלו מציעים חלון מבטיח לחקר פתוגנזה של AD והתערבויות טיפוליות.

מודלים של עכברי APP מהונדסים (App) של חלבון מבשר עמילואיד מהונדס משכפלים תכונות מפתח של AD, כגון עמילואידוזיס ודלקת עצבית. למרות ההתקדמות הללו, ניתוח התנהגות ספונטנית שאינה מוכוונת משימה במודלים של AD נותר מאתגר מבחינה טכנית עד להופעתן של שיטות ניתוח התנהגותי מבוססות ML. שיפורים אחרונים ל-VAME מאפשרים לו לשלב ניתוחים קינמטיים ורשתות מתקדמים, המספקים תובנות מעמיקות יותר לגבי ארגון התנהגותי והתקדמות המחלה.

במחקר הנוכחי, החוקרים שיפרו את צינור ה-VAME ML שלהם לניתוח התנהגות ספונטנית, התקדמות המחלה והשפעות הטיפול במודלים של עכברי AD כדי לאמת את רגישות המודל לאיתור תוצאות טיפוליות הקשורות לדלקת עצבית.

לגבי המחקר

מחקר זה בדק התנהגויות ופתולוגיה הקשורות למחלת אלצהיימר (AD) באמצעות שני מודלים של עכברים: AppNL-GF ו-5xFAD. עכברי AppNL-GF, המבטאים עמילואיד-β (Aβ) עם מוטציות AD משפחתיות, הוערכו בגיל צעיר (שישה חודשים), בגיל העמידה (13 חודשים) ובגיל מתקדם (22 חודשים).

ניסויים התנהגותיים כללו פעילות ספונטנית בזירה פתוחה והערכת זיכרון מרחבי באמצעות מבוך המים של מוריס. ניתוח היסטולוגי בדק עמילואידוזיס וגליוזיס. עכברי 5xFAD, המבטאים יתר על המידה אפליקציה אנושית ופרסנילין 1 (PS1) עם מוטציות AD משפחתיות מרובות, נחקרו לאחר תשעה חודשים. כדי להעריך התערבות טיפולית אפשרית, עכברי 5xFAD הוצלבו עם עכברי Fggγ390-396A, מודל המכוון לאינטראקציות פיברינוגן-מיקרוגליה.

נתוני התנהגות נלכדו באמצעות DeepLabCut, כלי להערכת תנוחות מבוסס וידאו, ונותחו באמצעות VAME ML המזהה מוטיבים ורצפים התנהגותיים שונים. שימוש במוטיב, מעברים ומבני קהילה התנהגותיים נבדקו כדי לזהות שינויים הקשורים למחלה.

חסרונות למידה מרחבית ואקראיות התנהגותית מוגברת נצפו בעכברי AppNL-GF, בעוד עכברי 5xFAD הפגינו שינויים מוטיבים משמעותיים, כאשר נקבות הראו רגישות מוגברת לשינויים אלו. רבים מהמומים הללו שוחזרו על ידי התערבות Fggγ390–396A. נעשה שימוש בניתוח מסווג כדי להשוות את הרגישות והספציפיות של VAME עם מדדי שדה פתוחים קונבנציונליים. השוואה עם keypoint-MoSeq בוצעה גם כדי לאמת את התוצאות של VAME.

תוצאות ודיון

עכברי AppNL-GF מבוגרים (22 חודשים) הראו ליקויים קלים בזיכרון במבוך המים של מוריס, יחד עם עמילואידוזיס חמורה וגליוזיס. באמצעות VAME, זוהו שינויים הקשורים לגיל ולגנוטיפ בהתנהגות ספונטנית. עכברים אלו הראו שינויים משמעותיים בשימוש בשמונה מתוך 30 מוטיבים התנהגותיים שזוהו, כולל הליכה, גידול וחקירה. גם קהילות התנהגותיות מסדר גבוה היו מופרעות, עם פגיעה בהתרגלות, רגישות חריגה ואקראיות מוגברת בהתנהגות. ניתוח מעבר מוטיב חשף ירידה ביכולת הניבוי ומעברים מוקדמים מהתנהגויות אקטיביות לסטטיות.

בעכברי 5xFAD נמצאו 17 מוטיבים התנהגותיים שהושפעו באופן משמעותי, עם חריגות משמעותיות במעברים ויכולת חיזוי התנהגותית מופחתת. חסימת אינטראקציות פיברינוגן-מיקרוגליה באמצעות המוטציה Fggγ390-396A הצילה באופן חלקי או מלא את הפרעות ההתנהגותיות הללו, והחזירה את השימוש במוטיב, המהירויות והמעברים. השפעות טיפוליות ניכרו במיוחד בהתנהגויות חקרניות ואמבולטוריות מהירות. חשוב לציין, ההתערבות הטיפולית הדגימה השפעות ספציפיות למחלה, שכן חסימת פיברינוגן לא שינתה את ההתנהגות בבקרות שאינן חולות AD.

ניתוח מסווג הראה ש-VAME סיפק רגישות וסגוליות גבוהות יותר מאשר מדדי שדה פתוחים קונבנציונליים באיתור הבדלים התנהגותיים בין גנוטיפים ותוצאות טיפוליות. גם VAME וגם keypoint-MoSeq זיהו באופן מהימן שינויים התנהגותיים הקשורים למחלה, אך תוצאות VAME היו מקיפות וספציפיות יותר. ממצאים אלה מדגישים את התועלת של VAME בטיפול בחוסר ארגון הליבה של רצפים התנהגותיים שנצפו במודלים של AD.

יחד, תוצאות אלו מדגישות את VAME ככלי חזק לכימות התנהגויות מורכבות והערכת פנוטיפים של מחלות פרה-קליניות והתערבויות טיפוליות עם סגוליות ומדרגיות מעולות בהשוואה לשיטות קונבנציונליות.

בנוסף, הממצאים מדגישים אינטראקציות בין פיברינוגן למיקרוגליה כיעד טיפולי פוטנציאלי. עם זאת, המחקר לא העריך באופן מפורש תפקודים קוגניטיביים, אזורי מוח או מערכות עצביות. עדיין לא ברור אם ליקויים התנהגותיים ספונטניים משקפים ישירות ירידה קוגניטיבית ועשויים לשמש כסמנים ביולוגיים.

מַסְקָנָה

לסיכום, גישות ML חסרות פניות כגון VAME מאפשרות כימות קפדני של שינויים התנהגותיים הנגרמים על ידי מחלה, שיפור הערכות תוקף בנייה וחיזוי במודלים של עכברים של מחלות ניווניות. השילוב של רשתות ניתוח קהילתיות התנהגותיות ומעברים מספק מסגרת ניתנת להרחבה ורגישה לזיהוי שיבושים הקשורים למחלות. השיטה עשויה לשפר את יכולת התרגום של בדיקות פרה-קליניות על ידי מתן כלים רגישים וניתנים להרחבה להערכת התקדמות המחלה והתערבויות טיפוליות, תוך התייחסות לפער קריטי במחקר מדעי המוח.