גלה את הטיפול הננוזימים הניתנים לשאיפה פורץ הדרך שאמור לחולל מהפכה בטיפול בדלקת ריאות ויראלית, המציע השפעות רחבות טווח והפחתת הדלקת.
לִלמוֹד: תרופות ננו-קטליטיות לשאיפה לדלקת ריאות ויראלית. קרדיט תמונה: Shutterstock AI / Shutterstock.com
מחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת חומרי טבע דן בפיתוח של טיפול המבוסס על ננוזים לשאיפה לדלקת ריאות.
הנטל העולמי של דלקת ריאות
הערכות עדכניות מצביעות על כך שכ-200 מיליון מקרים של דלקת ריאות מאובחנים מדי שנה, כאשר למעלה משני מיליון אנשים נכנעים למחלה זו בשנת 2022 ברחבי העולם. דלקת ריאות ויראלית, שכיחה ומדבקת מאוד, מתעוררת לאחר כניסה ויראלית לתאים, מה שמוביל להפעלה של nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) oxidase 2 (Nox2).
פעילות Nox2 מובילה ליצירת מיני חמצן תגובתיים (ROS), שלעתים קרובות מלווה במפל של שחרור ציטוקינים דלקתיים. תגובה דלקתית זו עלולה להוביל לתסמונת מצוקה נשימתית חריפה (ARDS), העלולה לפגוע בשריר הלב ולהגביר את הסיכון לאי ספיקת נשימה.
ניתן להשתמש בתרופות אנטי-ויראליות שונות, כולל אנלוגים של חומצות גרעין ויראליות פולימראזות רחבות טווח ואלו המכוונות לחלבוני מארח, כדי לעכב את השכפול הוויראלי בצורה זו של דלקת ריאות. עם זאת, ייתכן שסוכנים אלה לא יהיו יעילים נגד וירוסים חדשים ומתעוררים, כפי שהוכח בתחילת מגיפת מחלת הקורונה 2019 (COVID-19).
השימוש באנזימים טבעיים לניקוי ROS בדלקת ריאות נכשל במידה רבה עקב טופולוגיית ריאות ותגובות חיסון דלקתיות משביתות אנזים. כתוצאה מכך, חוקרים חקרו את הפוטנציאל של ננוזימים שיכולים להחליף את עמיתיהם הטבעיים.
ננוזימים נחקרו בשל שימושם בהפרעות דלקתיות מרובות המשפיעות על מערכות הנוירולוגיות והשלד, כמו גם בזיהומים שונים. ננו-זימים מסורתיים מבוססי צריום קשורים לבטיחות ביולוגית מוגבלת, שכן זמן מחצית החיים הארוך שלהם מאפשר להם להתמיד לפחות 28 ימים בתנאים חומציים.
ממצאים במבחנה
המחקר הנוכחי דן בשימוש בננוזימים של חומצה טאנית מהונדסת על בסיס צריום (CeTA) המקושרים לפפטיד המרכיב את עצמו GGKLVF בפורמולציה לאף ניתנת לשאיפה המיועדת לטיפול בדלקת ריאות ויראלית. מולקולה זו, eTA-GGGKLVFF-tk-PEG, אשר קיצור ל-CeTA-K1tkP, מורכבת מהפפטיד CeTA ו-K1 עם קישור thioketal (tk) ופוליאתילן גליקול (PEG).
בהשוואה למנכ"ל מסורתי2 ננוזימים, כ-70% מה-CeTA מתפרק במשך 28 ימים ב-pH חומצי. יתר על כן, CeTA נשאר יציב מבחינה פיזיולוגית בתנאים מרובים והוא בטוח יותר ליישומים טיפוליים.
CeTA מתפקד ביעילות כאנזים ומוציא רדיקלים חופשיים של הידרוקסיל (OH) וסופראוקסיד (O2–). יתר על כן, CeTA מציג פעילות דמוית קטלאז וסופראוקסיד דיסמוטאז (SOD) שעולה באופן תלוי מינון.
הנוכחות של CeTA בתאים בלחץ חמצוני הובילה להפחתה תלוית ריכוז של ROS תוך הגנה על כדאיות התא והפחתת רמות גורמים דלקתיים בעקבות גירוי ליפופוליסכריד (LPS). תאים שהודגרו עם CeTA, אפילו בריכוזים גבוהים, שמרו על כדאיות, ובכך הצביעו על תאימות ביולוגית מעולה.
הפפטיד המרכיב את עצמו GGKLVFF-tk-PE יוצר אגרגטים בתגובה לסביבה חמצונית, כמו זו המתעוררת בריאה האנושית ובתאי האפיתל של הסימפונות המודלקים בחשיפה ל-LPS. מקשר tk מחבר בין הפפטיד ומולקולת ה-PEG, עם תוספת של הננוזים CeTA המותאם המוביל ליצירת CeTA-K1tkP בהרכבה עצמית.
תוצאות in vivo
דלקת ריאות הנגרמת על ידי LPS
בעכברים עם דלקת ריאות הנגרמת על ידי LPS, הסביבה העשירה ב-ROS הובילה להצטברות ננוזים באזורים הדלקתיים, מה שגרם לאחר מכן לפעילות האנזימטית שלו. זה הפחית בהצלחה את רמות ה-ROS והפחית את שחרור הציטוקינים הדלקתיים.
דלקת ריאות של שפעת נגיפית A
ממצאים אלה אושרו במודל של עכבר דלקת ריאות מסוג שפעת ויראלית A, ובכך הדגימו את השפעתה רחבה. עכברים שטופלו ב-CeTA-K1tkP חוו הקלה יעילה בדלקת והפחתת עומס ויראלי.
דלקת ריאות של וירוס סנדל
היעילות של הננוזים בהקלה על דלקת הוכחה עוד יותר במודל של דלקת ריאות של וירוס Sendal. כאן, הומאוסטזיס חיזור שוחזר על ידי הגדלת הביטוי של Nrf2 הגן, המווסת העיקרי של מסלול נוגד החמצון, ובכך מונע את עיכוב שלו על ידי עקה חמצונית. סימולציות עגינה מולקולריות וניסויי טיטרציה הוכיחו ש-CeTA-K1tkP נקשר לחלבוני ההתקשרות של התא של נגיף שפעת A ו-Sendal כאחד.
CeTA-K1tkP עבר פגוציטוזה על ידי מקרופאגים פעילים ותאי אפיתל מכתשית באתרים של דלקת קנה הנשימה והריאות. זה גרם לפעילות המקרופאגים לעבור לפנוטיפ האנטי דלקתי M2 ולווסת חדירת נויטרופילים. יחד, שינויים אלה מצביעים על כך ש-CeTA-K1tkP יכול לעכב נזק לריאות והפרעות הקשורות למערכת החיסון עקב זיהום ריאות ויראלי.
דלקת ריאות ויראלית מסובכת על ידי זיהום חיידקי משני
במודל של בעלי חיים עם דלקת ריאות ויראלית מסובכת על ידי זיהום חיידקי משני, CeTA-K1tkP החליש את עוצמת הדלקת, הפחית את שחרור הציטוקינים, מנע גיוס נויטרופילים וקידם מעבר מקרופאגים M2. מכיוון שזיהומים משותפים אלה מדווחים בדרך כלל במסגרות בית חולים ומסבכות גישות טיפול, תצפית מבטיחה זו עשויה להשפיע באופן משמעותי על יישומים קליניים עתידיים.
בכל הדגמים לא נצפתה רעילות.
כיצד פועל הננוזים
באתרים דלקתיים, ביקוע של המקשר גורם לשחרור PEG, שיוצר אגרגטים של חלבון בטא של הפפטידים. הננוזים CeTA מופעל, ובכך משפיל את ROS ומפחית את הדלקת.
מסקנות
בסך הכל, פלטפורמת ננוזים זו היא אסטרטגיה מבטיחה לטיפול בדלקת ריאות ובמצבים הנלווים לה."
ל-CeTA-K1tkP יש פוטנציאל להפחית נזק לרקמות דלקתיות במגוון זיהומים ומצבים, כולל COVID-19, אלח דם, דלקת פרקים ודלקת מעיים.
בעתיד, ננו-חלקיקים אחרים בעלי תכונות קטליטיות או טיפוליות, כולל אנטיביוטיקה, מולקולות אימונותרפיה והורמונים, יוכלו להחליף את הננו-זימים של CeTa בפורמולה זו כדי לשפר את פעולתם הממוקדת ולמנוע רעילות עקב השפעות שליליות.
