IL-15 משפר את הצמיחה וההישרדות של תאי GPC3 CAR T, משפר את יכולתם למקד ולהילחם בגידולים מוצקים
במחקר שפורסם לאחרונה ב טֶבַעחוקרים בדקו האם הוספת Interleukin-15 (IL-15) לתאי Glypican-3 Chimeric Antigen Receptor T (GPC3 CAR T) יכולה לשפר את יכולת התאים להתרחב, לשרוד ולהילחם בגידולים באנשים עם סרטן מוצק.
המסקנות שלהם מצביעות על כך שבסך הכל, IL-15 הפך את תאי GPC3 CAR T ליעילים יותר במלחמה בסרטן.
רֶקַע
תאי CAR T הראו למעלה מ-80% שיעורי תגובה מלאה בסוגי סרטן דם מסוימים. טיפול בתאי CAR T טומן בחובו הבטחה לשיפור ההישרדות בחולים עם גידולים מוצקים. עם זאת, טיפולים כימותרפיים ורדיותרפיים קונבנציונליים מוגבלים ביכולתם לטפל בסרטן מסורבל או גרורתי ויש להם תופעות לוואי משמעותיות.
היעילות של תאי CAR T בגידולים מוצקים מעכבת לעתים קרובות על ידי המיקרו-סביבה של הגידול (TME). ה-TME עשוי להכיל אותות מעכבים החוסמים תגובות חיסוניות וחסרים ציטוקינים כמו IL-15, החיוניים לתפקוד אופטימלי והישרדות של תאי T.
לגבי המחקר
ארבעה ניסויים קליניים נערכו להערכת טיפול בתאי T באמצעות CAR דור שני המכוון ל-GPC3 בגידולי כבד. שני ניסויים התמקדו בחולים ילדים ושניים במבוגרים. הניסויים נועדו להעריך את הבטיחות, הסבילות והמינון המומלץ לטיפול בגידולי כבד חוזרים.
וקטורים רטרו-ויראליים הנושאים את הגנים GPC3 CAR ו-IL-15 הופקו באמצעות שורת תאים ושונו כדי למנוע תרגומי חלבון מסוימים. תאי T מחולים עברו גירוי והועברו באמצעות גנים CAR. תאים הורחבו, נבדקו ושמרו בהקפאה.
ציטומטריית זרימה שימשה להערכת המאפיינים החיסוניים של תאי CAR T ולבדיקת התמדה ותפקודם לאחר עירוי. מבחני ציטוטוקסיות כללו ערבוב של תאי T עם תאי גידול כדי למדוד באיזו יעילות תאי CAR T הרגו את תאי הגידול.
לאחר הפעלה עם תאי גידול, תאי T נבדקו לייצור ציטוקינים (מולקולות איתות חיסוניות) כדי להעריך את תפקודיותם. התמדה של תאי CAR T בגוף נמדדה על ידי מעקב אחר החומר הגנטי שלהם בשיטות כמותיות של תגובת שרשרת פולימראז (PCR).
רמות הציטוקינים בסרום נמדדו באמצעות בדיקה מבוססת חרוזים. תרופה המשמשת לשליטה בפעילות תאי CAR T ניתנה במינונים ספציפיים לחולים. לאחר מכן נעשה שימוש ברצף חומצה ריבונוקלאית חד-תאית (scRNA-seq) כדי לנתח את ההתנהגות של תאי CAR T ברמה מולקולרית, מה שעוזר להבין את התפקוד וההתמדה שלהם.
ממצאים
IL-15 שיפר משמעותית את היעילות האנטי-גידולית של טיפולים בתאי CAR T בהשוואה לתאי CAR T מסורתיים, כפי שהוצג במחקר זה. החוקרים פיתחו 15.CAR תאי T מהונדסים כדי לבטא יחד IL-15, ציטוקין המשפר את ההישרדות והתפקוד של תאי T. תאי T מתוקנים אלה הפגינו התרחבות, תפקוד ומיקוד מעולים לגידול, הקשורים ליכולת של IL-15 להגביר זרחון חמצוני ולקדם פנוטיפ של תאי T זיכרון, ובכך לשפר את התמדה ארוכת טווח ב-TME.
המחקר מצא ש-IL-15 חיזק את חילוף החומרים החמצוני בתאי 15.CAR T, והגביר את הפעילות הציטוטוקסית שלהם והתמיינות לתאי אפקטור. זה הוביל לרב-פונקציונליות מוגברת, אשר חיונית להרס יעיל של הגידול.
ניתוח ביטוי גנים זיהה סמנים מרכזיים, כולל Jun Proto-Oncogene (JUN) ואינטרפרון Regulatory Factor 7 (IRF7), הקשורים לוויסות התגובה החיסונית ולשיפור חדירת הגידול באמצעות תפקוד משופר של תאי T. מסלולים אלו, במיוחד איתות אינטרפרון מסוג I (T1IFN) וזרחון חמצוני, היו מווסתים בתאי 15.CAR T, מה שהגביר עוד יותר את יכולתם להרוג את הגידול.
הבטיחות נוטרה בקפידה, ולא גילה סימנים של טרנספורמציה ממאירה המושרה על ידי IL-15 בתאי ה-T המהונדסים. עם זאת, תסמונת שחרור ציטוקינים (CRS) הייתה שכיחה יותר בחולים שקיבלו תאי 15.CAR T, אם כי ניתן לניהול עם טיפולים אימונומודולציוניים. יש לציין כי קבוצת 15.CAR הציגה שכיחות CRS גבוהה יותר, והדגישה את הצורך במעקב צמוד.
תצפית מרכזית במחקר הייתה התרחבות תלוית אנטיגן של תאי 15.CAR T. היעדר ביטוי GPC3 CAR בתאי T מסוימים הצביע על כך שהתרחבותם מסתמכת על אינטראקציות עם אנטיגנים של הגידול, שעשויים לתרום לתגובות אנטי-גידול מתמשכות ולהגברת התמדה של תאי T.
כדי להפחית את ה-CRS, נעשה שימוש במנגנוני בטיחות כמו קספאז 9 (iC9) המושרה בשלושה חולים, שהצליחו לפתור רעילות ולהבטיח את בטיחות החולה. ניתוח ביטוי גנים גילה שתאי 15.CAR T הפגינו פעילות ציטוליטית גדולה יותר ותגובת גידול חזקה יותר מאשר תאי CAR T קונבנציונליים, עם מעבר אל תת-קבוצות של זיכרון אפקטור כמו Cluster of Differentiation 8 (CD8) ו-Homing Best Oriented Cell Transcription Factor (HOBIT ). בנוסף, המגיבים הראו התרחבות טובה יותר של תאי 15.CAR T בהשוואה ללא מגיבים, מה שמוכיח עוד יותר את תפקידו של IL-15 בשיפור יעילות תאי CAR T.
מסקנות
בסך הכל, המחקר מדגיש את הפוטנציאל של תאי CAR T שעברו שינוי ב-IL-15 לשפר את תוצאות הטיפול בגידולים מוצקים על ידי שיפור תפקוד תאי T, התרחבות ומיקוד לגידול תוך שמירה על פרופיל בטיחות ניתן לניהול.
