בראיון זה, גלה כיצד מודלים של רשתית מחוללים מהפכה בטיפול במחלות נדירות ומאיצים את פיתוח התרופות.
מהם האתגרים הגדולים ביותר בפיתוח טיפולים יעילים למחלות רשתית נדירות ואולטרה נדירות?
ד"ר לורן בלאק: האתגרים עצומים. בעוד שכל מחלה נדירה משפיעה על מספר קטן של אנשים בנפרד, ביחד, היא משפיעה על מאות מיליונים ברחבי העולם. למחלות נדירות יש לרוב בסיס גנטי, כאשר כ-80% מקושרים למוטציות גנטיות ספציפיות, אך ל-95% חסרים טיפולים משנים מחלה.
המסגרת הרגולטורית והעיכובים באבחון מוסיפים יותר מורכבות, ובמצבים נדירים במיוחד, קשה אפילו למצוא ספרות או מחקר רלוונטיים. פיתוח טיפולים למחלות כאלה דורש גישה מותאמת לכל מוטציה, ולעתים קרובות מצריך N=1 ניסויים שבהם הטיפולים מיועדים במיוחד לחולים בודדים.
הזמן הוא גורם קריטי כאן, שכן מחלות נדירות רבות מתקדמות במהירות, במיוחד בילדים, מה שמציב דחיפות עצומה בפיתוח מודלים וטיפולים חדשניים.
קרדיט תמונה: Newcells
כיצד מודלים חזויים, במיוחד אורגנואידים ברשתית, תורמים להתקדמות בחקר מחלות הרשתית?
ד"ר רוקסנה רדיס: אורגנואידים ברשתית הראו הבטחה יוצאת דופן, במיוחד במקרים שבהם הדגמים המסורתיים לא נופלים. האורגנואידים הללו נגזרים מתאי המטופל ויכולים לחקות את המבנה והתפקוד של רקמת הרשתית האנושית, מה שהופך אותם למודלים מצוינים למחלות רשתית.
לדוגמה, בפיתוח טיפולים למחלות רשתית גנטיות ספציפיות כמו Leber congenital amaurosis, אורגנואידים ברשתית אפשרו לנו לחקור את השפעות המוטציות המדויקות בַּמַבחֵנָה.
מודל זה היה מכריע, שכן מודלים טיפוסיים של בעלי חיים לא הציגו את הפנוטיפ של המחלה עקב הבדלים גנטיים ספציפיים למין. עם אורגנואידים, הדגמנו הוכחה לקונספציה, שהוצגה לאחר מכן לרשויות הרגולטוריות כדי לעזור לקדם את הטיפול לניסויים קליניים.
האם אתה יכול לספק דוגמאות ספציפיות למקרים שבהם אורגנואידים ברשתית סיפקו נתונים מוכחים לטיפולים במחלות נדירות?
ד"ר רוקסנה רדיס: דוגמה אחת היא טיפול אנטי-סנס אוליגונוקלאוטיד (ASO) שפותח עבור צורה של אמאורוזיס מולד של Leber. המצב נובע ממוטציה ב- CEP290 גן, שמוביל להכללה של אקסון קריפטי ומשבש את ייצור החלבון, מה שגורם לעיוורון מלידה.
למרות שנוצר מודל עכבר מהונדס, הוא לא הצליח לשחזר את פגם השחבור האנושי. עם זאת, אורגנואידים ברשתית שמקורם במטופל אפשרו לנו לבדוק את הטיפול ב-ASO, ולהחזיר את הפונקציונליות של קולטן הפוטו בַּמַבחֵנָה. הצלחה זו באורגנואידים ברשתית סיפקה הוכחה חיונית לקונספט לאישור רגולטורי, ועזרה להעביר את הטיפול לניסויים קליניים.
מהן המגבלות העיקריות של אורגנואידים ברשתית, וכיצד יכולים חוקרים לטפל בבעיות של שונות ושחזור במודלים אלה?
ד"ר ולריה צ'יצ'אגובה: אורגנואידים ברשתית הם מורכבים ומציבים מספר אתגרים. יש לשלוט בקפדנות על האיפור והמבנה הסלולרי שלהם, במיוחד משום ששונות יכולה לנבוע מהבדלים בין אצווה לאצווה.
כדי למזער זאת, אנו מיישמים פרוטוקולים סטנדרטיים ובקרת איכות קפדנית בכל שלב – מהתחלת תאי גזע פלוריפוטנטיים (iPSCs) ועד לתהליך ההתמיינות האורגנואידית. שמירה על יכולת השחזור מחייבת גם בימוי קפדני; שלבי התפתחות שונים מתאימים לחקר מחלות רשתית שונות או תגובות טיפוליות.
המעבדה שלנו מבצעת הערכות יסודיות כדי להבטיח שהרכב וארגון התא יישארו עקביים בין אצוות. גישה זו חיונית לביסוס אורגנואידים ברשתית כמודל אמין במחקרים פרה-קליניים.
בהתחשב באופי המורכב של אורגנואידים ברשתית, כמה חשוב לבחור את השלב ההתפתחותי הנכון בעת שימוש במודלים אלה במחקר?
ד"ר ולריה צ'יצ'אגובה: זה חיוני לחלוטין. אורגנואידים ברשתית עוברים שלבים במקביל להתפתחות הרשתית האנושית, כל אחד עם סוגי תאים ומבנים ייחודיים.
אורגנואידים בשלב מוקדם מועשרים בתאי גנגליון ברשתית, מה שעשוי להיות אידיאלי לחקר מחלות המשפיעות על התאים הללו. בשלבים מאוחרים יותר מפתחים תאים קולטנים. ביום 180, קולטני הפוטו מבשילים עם מקטעים חיצוניים, מרכיב מבני מרכזי לראייה.
שימוש באורגנואידים בשלב מאוחר יותר זה חיוני לטיפולים המכוונים לקולטני פוטו. החוקרים חייבים ליישר את שלב ההתפתחות של האורגנואיד עם שאלת המחקר הספציפית כדי להבטיח נתונים משמעותיים ותוקף ניבוי.
כיצד אתה צופה את התפקיד של אורגנואידים ברשתית מתפתחים בנוף הרגולטורי, במיוחד בנוגע ליישומי IND?
ד"ר לורן בלאק: לאורגנואידים ברשתית יש פוטנציאל למלא תפקיד גדול יותר, אך זהו תהליך הדרגתי. הנחיות רגולטוריות, כמו אלו של ה-FDA, עדיין מעדיפות מודלים של בעלי חיים בגלל קדימותם ההיסטורית והבטחה להיבטים ביולוגיים מסוימים, כמו הפצה ביולוגית מערכתית.
ככל שאנו בונים ראיות על דיוק האורגנואידים בחיקוי מחלות אנושיות, במיוחד במקרים שבהם אין מודלים של בעלי חיים אפשריים, הרגולטורים פתוחים יותר ויותר לשקול אותם כחלק מחבילת ה-IND. זה נכון במיוחד עבור מחלות נדירות עם זמן מוגבל ומספר חולים.
בסופו של דבר, יידרש שיתוף פעולה מתמשך בין חוקרים, תעשייה וגופים רגולטוריים כדי לשלב באופן מלא את המודלים הללו במסגרת הרגולטורית.
האם מודלים חזויים כמו אורגנואידים ברשתית יכולים להחליף מודלים של בעלי חיים לחלוטין במחקרים פרה-קליניים, ואילו גורמים עשויים לתמוך או לעכב את השינוי הזה?
ד"ר רוקסנה רדיס: לא סביר שדגמי בעלי חיים יוחלפו לחלוטין בקרוב. אורגנואידים חשובים לאין ערוך לחקר מנגנוני המחלה והשפעות התרופות ברמה התאית, אך הם אינם תופסים את כל המורכבות של אורגניזם שלם.
הבנת ההפצה הביולוגית או הרעילות של תרופה על פני מערכות איברים מרובות עדיין דורשת ניסויים בבעלי חיים. עם זאת, אורגנואידים ברשתית יכולים להפחית את השימוש בבעלי חיים על ידי מתן נתוני יעילות ובטיחות ראשוניים, במיוחד עבור מחלות נדירות עם אוכלוסיות חולים מוגבלות.
השינוי יהיה הדרגתי, כאשר אורגנואידים ישלימו מחקרים בבעלי חיים במקום להחליף אותם לחלוטין.
איזו עצה היית נותן לחוקרים המעוניינים לזרז הגשות IND באמצעות מודלים חלופיים כגון אורגנואידים ברשתית?
ד"ר ולריה צ'יצ'אגובה: העצה שלי היא להבטיח שהדגם שלך חזק ככל האפשר. אורגנואידים מבטיחים, אבל הרגולטורים מצפים לעקביות ואמינות. פתח ותקף פרוטוקולים בקפדנות והיה מוכן להדגים את הרלוונטיות התרגום של המודל למחלה הספציפית שלך.
שיתוף פעולה עם מומחי רגולציה מוקדם כדי להבין אילו נתונים חיוניים. לבסוף, תכננו את הלימודים בצורה אסטרטגית. אורגנואידים ברשתית אינם תחליפים מושלמים לכל שאלות המחקר, אך אם משתמשים בהם נכון, הם יכולים לזרז היבטים מסוימים, כמו הוכחת מושג לטיפולים גנטיים.
איזו התקדמות הושגה בפיתוח מבחני פונקציונליות קולטני פוטו באורגנואידים ברשתית, ומהם האתגרים הנוכחיים?
ד"ר ולריה צ'יצ'אגובה: ההתקדמות נמשכת, אבל היא מאתגרת. קשה למדוד את הפונקציונליות של קולטני האור באורגנואידים בגלל המבנה והתגובה של קולטני האור בַּמַבחֵנָה אין לשכפל באופן מלא את אלה ברקמה אנושית.
אנו זקוקים למבחנים מתוחכמים יותר כדי להעריך במדויק יחידות פונקציונליות מרכזיות כמו מקטעים חיצוניים של קולטנים. נכון לעכשיו, השונות במדידות תפקודיות נותרה גבוהה במעבדות שונות, מה שמקשה על סטנדרטיזציה של ממצאים. זהו תחום קריטי שבו אנו מקווים לראות חדשנות בקרוב.
קרדיט תמונה: Newcells
כיצד אתה מתמודד עם האתגרים של הטרוגניות בתוך אורגנואידים ברשתית, במיוחד במחקרים מרובי אצווה?
ד"ר ולריה צ'יצ'אגובה: הטרוגניות היא אתגר, אך אנו מטפלים בה באמצעות בקרת איכות קפדנית. זה מתחיל בבחירה קפדנית של קו iPSC וסטנדרטיזציה של פרוטוקול הבידול. לאחר מכן אנו עוקבים אחר הרכב התא וציר הזמן של כל שלב לפיתוח כדי להבטיח אחידות.
על ידי מדידה מתמשכת של פרופורציות ופונקציונליות של סוג התא, אנו ממזערים את השונות בין אצווה לאצווה. זה חיוני לנתונים אמינים ולבניית התיק לאורגנואידים כמודל שניתן לשחזור שיכול לעמוד בדרישות הרגולטוריות.
כיצד יכולים מאמצי שיתוף פעולה בין התעשייה לרגולטורים לקדם את קבלת בַּמַבחֵנָה מודלים למחקר קליני, במיוחד למחלות נדירות?
ד"ר לורן בלאק: שיתוף פעולה הוא קריטי. ראינו התקדמות במודלים של גירוי עור ועיניים, אשר מקובלים כיום ככאלה בַּמַבחֵנָה מבחנים. התקדמות דומה עם אורגנואידים תחייב קבוצות ורגולטורים בתעשייה ליצור פרוטוקולים סטנדרטיים, לערוך מחקרי אימות ולשתף נתונים בגלוי.
כאשר מחזיקי עניין מרובים מסכימים על שיטות עבודה מומלצות, זה מאיץ את הקבלה. מחלות נדירות, שבהן מודלים מסורתיים לרוב אינם חלים, מציעות הזדמנות ייחודית לחדשנות. בעבודה משותפת, נוכל לעקוב במהירות אחר קבלת המודלים הללו לחקר מחלות נדירות ואפשר להרחיב את השימוש בהם לתחומים רחבים יותר.
מהן האפשרויות העתידיות עבור אורגנואידים ברשתית מעבר למחלות נדירות, וכיצד ניתן ליישם אותם במצבי רשתית נפוצים יותר?
ד"ר רוקסנה רדיס: היישומים הפוטנציאליים הם משמעותיים. בעוד שמחלות נדירות ואולטרה-נדירות הן מוקד ראשוני, התובנות והמתודולוגיות שפותחו עם אורגנואידים ברשתית יכלו בסופו של דבר להיות מיושמות במצבים נפוצים יותר כמו ניוון מקולרי הקשור לגיל או רטינופתיה סוכרתית.
האורגנואידים הללו מציעים מודל המשקף את הביולוגיה של הרשתית האנושית בצורה קרובה יותר מאשר בעלי חיים, כך שהם יכולים להיות מרכיבים בבדיקת טיפולים למגוון רחב יותר של מצבים. אנחנו עדיין בשלבים הראשונים, אבל ככל שהטכנולוגיה מתבגרת, אנו צופים יישומים רחבים יותר שעלולים להשפיע על מיליוני אנשים שנפגעו ממחלות רשתית ברחבי העולם.
על ניוסלס ביוטק
ניוסלס ביוטק מפתחת בַּמַבחֵנָה מבחנים מבוססי תאים לגילוי ופיתוח תרופות וכימיקלים.
תוך שימוש במומחיות שלנו בתאי גזע פלוריפוטנטיים (iPSCs), פיזיולוגיה תאית וטכנולוגיה אורגנואידית, אנו בונים מודלים המשלבים את "הביולוגיה הטובה ביותר" לחיזוי in vivo התנהגות של תרופות חדשות.
המומחים שלנו פיתחו והשיקו מבחני למדידת תפקוד, בטיחות ויעילות של טרנספורטר במגוון סוגי תאים ורקמות, כולל כליות, רשתית וריאות.
יש לנו את היכולת לפתח וליישם פרוטוקולים למדידת תדירות פעימות ריסים ורעילות על מודל תאי אפיתל קטנים בדרכי הנשימה, רעילות רשתית ומודלים של מחלות על אורגנואידים ברשתית ואפיתל הרשתית, כמו גם הובלת תרופות בכליות, DDI ורעילות נפרו-טוקסית בבני אדם מגוון מינים פרה-קליניים.
