עיצוב חלבון שואף ליצור נוגדנים מותאמים אישית לטיפולים, חיישנים ביולוגיים לאבחון, או אנזימים לתגובות כימיות. צוות מחקר בינלאומי פיתח כעת שיטה לתכנון חלבונים חדשים גדולים יותר טוב מבעבר וייצורם עם התכונות הרצויות במעבדה. הגישה שלהם כוללת דרך חדשה להשתמש ביכולות של התוכנה מבוססת בינה מלאכותית Alphafold2, שעליה הוענק פרס נובל בכימיה ב-2024.
בין אם הם אבני בניין, מערכות הובלה, אנזימים או נוגדנים, חלבונים ממלאים תפקיד חיוני בגופנו. חוקרים מנסים, אם כן, ליצור אותם מחדש או לעצב חלבונים שנקראים דה נובו שאינם מופיעים בטבע. חלבונים מלאכותיים כאלה נועדו להיקשר לווירוסים מסוימים או להעביר תרופות, למשל. מדענים משתמשים יותר ויותר בלמידת מכונה כדי לעצב אותם. לאחרונה זכו ההתקדמות בתחום זה בפרס נובל לכימיה: פרס נובל השנה הוענק לדיוויד בייקר, חלוץ עיצוב החלבון דה נובו, ולמפתחי התוכנה Alphafold2 Demis Hassabis וג'ון Jumper. תוכנה זו מאפשרת לחזות מבני חלבון במחשב בדיוק רב.
צוות בינלאומי בראשות הנדריק דיץ, פרופסור לננוטכנולוגיה ביו-מולקולרית באוניברסיטה הטכנית של מינכן (TUM), וסרגיי אובצ'יניקוב, פרופסור לביולוגיה ב-MIT, פיתח כעת שיטה המשתמשת בחיזוי המבנה המדויק של Alphafold2 יחד עם מה שנקרא גרדיאנט גישת ירידה לעיצוב חלבון יעיל. זה פורסם בכתב העת Science.
ירידה בשיפוע היא שיטה נפוצה לאופטימיזציה של מודל. בתהליך שלב אחר שלב ניתן לזהות סטיות מפונקציית היעד הרצויה ולהתאים את הפרמטרים עד להשגת התוצאה האופטימלית. בתכנון חלבונים, ניתן להשתמש בירידה בשיפוע כדי להשוות את המבנה של חלבונים חדשים שנחזה על ידי AlphaFold2 עם מבנה החלבון הרצוי. זה מאפשר למדענים לייעל עוד יותר את שרשרת חומצות האמינו החדשות שלהם ואת המבנה שנוצר. האחרון קובע במידה רבה את היציבות והתפקוד של החלבון ותלוי באינטראקציות אנרגטיות עדינות.
סופרפוזיציה וירטואלית של אבני הבניין
השיטה החדשה מאפשרת לעצב חלבונים חדשים גדולים יותר טוב מבעבר ולהתאים אותם לתכונות הרצויות, למשל להיקשר בצורה מדויקת לחלבונים אחרים. תהליך העיצוב שלהם שונה מגישות קודמות בכמה דרכים.
תכננו את התהליך לחלבונים חדשים כך שבהתחלה נתעלם מהגבולות של מה שאפשר פיזית. בדרך כלל, מניחים רק אחת מ-20 אבני הבניין האפשריות בכל נקודה של שרשרת חומצות האמינו. במקום זאת, אנו משתמשים בגרסה שבה כל האפשרויות כמעט מונחות זו לזו".
כריסטופר פרנק, מועמד לדוקטורט בקתדרה לננוטכנולוגיה ביו-מולקולרית והמחבר הראשון של המחקר
סופרפוזיציה וירטואלית זו לא ניתנת לתרגום ישיר לחלבון שניתן לייצר בפועל. אבל זה מאפשר לחלבון להיות אופטימלי איטרטיבי. "אנחנו משפרים את סידור חומצות האמינו במספר איטרציות עד שהחלבון החדש קרוב מאוד למבנה הרצוי", אומר כריסטופר פרנק. מבנה אופטימלי זה משמש לאחר מכן לקביעת רצף חומצות האמינו שניתן להרכיב למעשה לחלבון במעבדה.
המבחן המכריע: איך התחזיות מתקיימות בחיים האמיתיים?
המבחן האולטימטיבי עבור כל החלבונים החדשים: האם המבנה בפועל מתאים למבנה החזוי ולתפקוד הרצוי? באמצעות השיטה החדשה, הצוות עיצב יותר מ-100 חלבונים באופן וירטואלי, ייצר אותם במעבדה ובדק אותם בניסוי. "הצלחנו להראות שהמבנים שתכננו קרובים מאוד למבנים שמיוצרים בפועל", אומר כריסטופר פרנק.
באמצעות השיטה החדשה שלהם, הם הצליחו לייצר חלבונים המורכבים מ-1000 חומצות אמינו. "זה מקרב אותנו לגודל של נוגדנים, ובדיוק כמו נוגדנים – נוכל לשלב כמה פונקציות רצויות בחלבון כזה", מסביר הנדריק דיץ. "אלה יכולים להיות, למשל, מוטיבים לזיהוי ודיכוי פתוגנים."
