התהליך של זיהוי מועמדים מבטיחים לתרופות מולקולות קטנות המכוונות לנקודות ביקורת סרטן עשוי להפוך למהיר וחכם יותר באמצעות בדיקה וירטואלית, על פי חוקרי וייל קורנל רפואה.
מעכבי מחסום הם סוג של אימונותרפיה המטפלת בסרטן על ידי שחרור הבלמים על תאי החיסון, כך שהם משתחררים לתקוף תאי סרטן. נכון לעכשיו, כל מעכבי המחסום המאושרים הם חלבונים גדולים מתוצרת מעבדה הנקראים נוגדנים חד שבטיים שיש להחדיר לזרם הדם. הם חוסמים את הקישור של חלבוני המחסום עם חלבוני בן הזוג שלהם, ומונעים את האות "כבוי" שעוצר את הפעלת תאי T חיסוניים.
המחקר שלנו מייצג התקדמות מדהימה בתחום האימונותרפיה לסרטן, שעשוי להוביל לחלופה מבטיחה לטיפולים מבוססי נוגדנים חד שבטיים".
ד"ר מוסטפה גבר, סופר בכיר, עוזר פרופסור לכימיה ברדיולוגיה
הממצאים שפורסמו, 16 באוקטובר ב-Science Advances, מדגימים דרך לסנן למעשה מיליוני תרכובות כדי למצוא מולקולות קטנות בעלות פוטנציאל לקשור נקודות ביקורת המאפשרות למערכת החיסון להתקפה נגד סרטן. למולקולות קטנות יש יתרון מכיוון שהן בדרך כלל זמינות ביולוגית דרך הפה למתן קל יותר, מינון מותאם ושיפור היענות המטופל. הם יכולים גם לחדור לגידולים בצורה יעילה יותר בשל גודלם הקטן יותר.
המחבר הראשון על המאמר הוא ד"ר סומאיה עבד אל-רחמן, שהוא עוזר פרופסור לרוקחות במחלקה לכימיה רפואית, אוניברסיטת מנסורה, מצרים.
מציאת ההתאמה הנכונה
הקושי במיקוד לחלבוני המחסום החיסוני הם המשטחים השטוחים והדינמיים שלהם שאינם קושרים מולקולות קטנות בקלות. כדי לטפל בבעיה זו, ד"ר גאבר וד"ר עבד אל-רחמן הסתכלו על מבני הגביש המשותפים של נקודות ביקורת חיסוניות הקשורות לנוגדנים חד שבטיים.
החוקרים השתמשו בכלי חישובי המזהה אתרי אינטראקציה מרכזיים בממשקי חלבון-חלבון של חלבוני מחסום הקשורים לנוגדנים חד שבטיים. זה עזר להם ליצור מפות "פרמקפוריות", מודלים תלת מימדיים המציגים את התכונות החיוניות של אינטראקציות הקישור. לאחר מכן הם חישבו מאפיינים כגון מידת ההדוקה של המולקולות נקשרות יחד וציוני "כושר תרופות", שחיוניים לתכנון רציונלי של מעכבי מולקולות קטנות.
ניתוח זה הנחה את ההקרנה הווירטואלית של מסד נתונים הכולל מיליוני מולקולות קטנות זמינות מסחרית. הלהיטים הפוטנציאליים שזוהו חיקו את האינטראקציות המחייבות של נוגדנים חד שבטיים עם נקודות הבידוק שלהם.
אימות תרכובות מבטיחות
התרכובות המבטיחות ביותר נבדקו עוד יותר כדי לאשר את זיקת הקישור (עד כמה הדוק של המולקולה אינטראקציה עם חלבון המחסום) וסגוליות (היכולת של התרכובת לקשור רק את המטרה המיועדת). הם גם בדקו את התרכובות בתאים כדי להעריך את ההשפעה התפקודית של המולקולות הקטנות על פעילות המחסום החיסונית.
מחקר זה זיהה מולקולה בשם MG-T-19, אשר עיכבה מאוד את TIM-3, קולטן מחסום המובע על ידי מגוון רחב של תאי חיסון. TIM-3 הוא נקודת ביקורת מעכבת שכאשר היא חסומה, יכולה להמריץ מחדש את תגובות תאי T נגד גידולים.
תרכובת נוספת בשם MG-V-53 זוהתה כמעכבת VISTA עם פעילות נוגדת גידולים in vivo. VISTA היא נקודת ביקורת מעכבת נוספת המעורבת בהתחמקות החיסונית של הגידול.
"המולקולות הקטנות שזוהו במחקר זה לא רק מפגינות זיקה חזקה אלא גם מראות פעילות מבטיחה במודלים של עכברים, כולל הפחתת נפח הגידולים. זה מעיד על הפוטנציאל שלהן להתפתחות טיפולית", אמר ד"ר גאבר.
מחקרים עתידיים יתמקדו באופטימיזציה של התרכובות המובילות לשימוש קליני, בחינת ההשפעות הסינרגטיות שלהן בטיפולים משולבים והרחבת גישת הסקר הייחודית הזו למטרות חיסוניות נוספות.
"לגישה זו יש פוטנציאל להרחיב את הרפרטואר של טיפולי סרטן זמינים, לשפר את תוצאות המטופל ולפתוח אפיקים חדשים למחקר ופיתוח", סיכם ד"ר גאבר.
