במהלך השנים האחרונות, נגיף ה-SARS-CoV-2, האחראי ל-COVID-19, עבר שינויים משמעותיים, והתפתח מהזנים המקוריים מהסוג הבר לגרסת Omicron הניתנת להדבקה גבוהה. Omicron דאגה במיוחד בשל יכולתה לחמוק מהגנה חיסונית מחיסונים ונוגדנים חד שבטיים שפותחו נגד זנים מוקדמים יותר. שחקן קריטי במחזור החיים של הנגיף הוא הפרוטאזה העיקרית (Mמִקצוֹעָן), הידוע גם בשם פרוטאז NSP5 או 3CL, אשר ממלא תפקיד מכריע בביקוע והבשלה של חלבוני SARS-CoV-2 בתוך תאי המארחים. זה הופך את Mמִקצוֹעָן יעד מרכזי לפיתוח תרופות אנטי-ויראליות.
בשנת 2021, ה-FDA אישר את nirmatrelvir (NTV) כתרופה אנטי-ויראלית דרך הפה הראשונה המיועדת ל-Mמִקצוֹעָןמשווק תחת שם המותג Paxlovid. למרות הצלחתה הראשונית, חלק מהמטופלים שטופלו ב-NTV פיתחו מוטציות ב-Mמִקצוֹעָןכמו מוטציית E166V, מה שהופך את הנגיף לרגיש עד פי 100 פחות לתרופה. שני מ' נוספיםמִקצוֹעָן מעכבים, Ensitrelvir (ETV) ו-Leritrelvir (LTV), אושרו גם הם לשימוש. חשוב לציין, LTV, שאושרה בסין במרץ 2024, אינה דורשת מתן משותף עם ritonavir, תרופה המשמשת עם כמה אנטי-ויראליים כדי לשפר את יעילותן.
עם זאת, היעילות של תרופות אלה נגד Mמִקצוֹעָן גרסאות אינן מובנות במלואן. במחקר שפורסם לאחרונה ב- ביולוגיה כמותית בכתב העת, קבוצות מחקר בראשות Nan Li ו-Xuefei Li במכון שנזן לטכנולוגיה מתקדמת (SIAT) באקדמיה הסינית למדעים (CAS) בדקו עד כמה התרופות הללו פועלות נגד גרסאות SARS-CoV-2 וקורונווירוסים אחרים. המאמר שלהם שכותרתו, "הערכת יעילות העיכוב של תרופות קליניות כנגד הפרוטאזות העיקריות של וריאנטים של SARS-CoV-2 וקורונה אחרים", מספק תובנות חשובות.
המחברים השוו תחילה את המבנים הכימיים ואופני הקישור של ארבעה Mמִקצוֹעָן מעכבים. בין אלה, ETV הוא המעכב הלא-קוולנטי היחיד, בעוד ששלושת האחרים (NTV, GC376 ו-LTV) כולם מעכבים קוולנטיים. NTV חולקת קווי דמיון מבניים עם GC376, תופסת בעיקר את כיסי P1-P3 של Mמִקצוֹעָןבעוד ETV נקשר לכיס P1'-P2. יש לציין כי LTV כולל מבנה ראש נפץ ייחודי מסוג α-ketoamide היוצר אינטראקציות הידרופוביות עם כיס P1', מאפיין שחסר בראש הנפץ מבוסס הניטריל של NTV.
צוות המחקר בחן גם שישה מיקומים ספציפיים ב-Mמִקצוֹעָן חלבון שמפתח מוטציות לעיתים קרובות. על ידי ניתוח נתונים גלובליים ממסד הנתונים של GISAID, הם מצאו עלייה שנתית במוטציות באתרים אלה. לאחר טיהור ה-Mמִקצוֹעָן חלבון מוטנטי ב-E. coli BL21, החוקרים העריכו את השינוי הקפל בפעילות המעכבת (IC50) מבין ארבעת המעכבים נגד הסוג הפראי והמוטנטי Mמִקצוֹעָן. הם גילו ש-NTV ו-ETV הפגינו עמידות למוטציות E166 ו-S144, בהתאמה, בעוד ש-LTV שמרה על פעילות מעכבת מעולה.
לבסוף, המחקר בדק עד כמה תרופות אלו פועלות נגד Mמִקצוֹעָן מנגיפים פתוגניים אחרים של α-ו-β-, אשר חולקים הומולוגיה של רצף עם SARS-CoV-2. התוצאות שלהם מראות ש-LTV שומר על פעילות מעכבת חזקה (IC50 < 1 מיקרומטר) נגד Mמִקצוֹעָן מנגיפים שונים של וירוסים, בעוד של-ETV הייתה השפעה מוגבלת על נגיפי α-קורונה 229E ו-NL63.
בסך הכל, המחקר מדגיש ש-LTV יעיל יותר מ-NTV ו-ETV נגד Mמִקצוֹעָן מוטנטים, מה שהופך אותו למועמד מבטיח לטיפול בזנים עמידים לתרופות של SARS-CoV-2. בנוסף, LTV מראה פוטנציאל כטיפול רחב טווח בנגיפים שונים. מחקר עתידי צריך להתמקד במעקב אחר מוטציות SARS-CoV-2 ובדיקת היעילות של LTV באורגניזמים חיים (in vivo) כדי להעריך עוד יותר את הפוטנציאל שלו.
