מדענים באוניברסיטאות נורת'ווסטרן וקייס ווסטרן רזרב פיתחו את התרופה הראשונה המבוססת על פולימרים למחלת הנטינגטון, מחלה חשוכת מרפא ומתישה הגורמת לפירוק תאי עצב במוח.
לחולים במחלת הנטינגטון יש מוטציה גנטית שגורמת לחלבונים להתקפל בצורה שגויה ולהתקבץ יחד במוח. גושים אלה מפריעים לתפקוד התא ובסופו של דבר מובילים למוות של תאים. ככל שהמחלה מתקדמת, החולים מאבדים את היכולת לדבר, ללכת, לבלוע ולהתרכז. רוב החולים מתים תוך 10 עד 20 שנה לאחר הופעת התסמינים לראשונה.
הטיפול החדש ממנף פולימרים של מברשת פפטידים, הפועלים כמגן למניעת היצמדות חלבונים זה לזה. במחקרים בעכברים, הטיפול הציל בהצלחה נוירונים כדי להפוך את הסימפטומים. העכברים שטופלו גם לא חוו תופעות לוואי משמעותיות, מה שמאשר שהטיפול אינו רעיל ונסבל היטב.
למרות שהטיפול מצריך בדיקות נוספות, החוקרים מדמיינים שיום אחד יוכל להינתן כזריקה פעם שבועית כדי לעכב את הופעת המחלה או להפחית את התסמינים בחולים עם המוטציה הגנטית.
המחקר יתפרסם ביום שישי (1 בנובמבר), בכתב העת התקדמות המדע.
"הנטינגטון היא מחלה איומה וחשפנית", אמר נתן ג'יאנסקי, נורת'ווסטרן, שהוביל את הפיתוח הטיפולי הפולימרי. "אם יש לך את המוטציה הגנטית הזו, תקבל את מחלת הנטינגטון. זה בלתי נמנע; אין מוצא. אין טיפול אמיתי להפסקת המחלה או השבתה, ואין תרופה. החולים האלה באמת צריכים עזרה. אז, התחלנו חושבים על דרך חדשה להתמודד עם המחלה הזו. החלבונים המקופלים מתקשרים ומצטברים פיתחנו פולימר שיכול להילחם באינטראקציות האלה.
Gianneschi הוא פרופסור ג'ייקוב ורוזלין כהן לכימיה במכללת ויינברג לאמנויות ומדעים של נורת'ווסטרן ופרופסור למדעי החומרים והנדסה והנדסה ביו-רפואית בבית הספר להנדסה ב-Northwestern's McCormick, כמו גם לפרמקולוגיה בבית הספר לרפואה של פיינברג. הוא גם חבר במכון הבינלאומי לננוטכנולוגיה. Gianneschi הוביל את המחקר יחד עם Xin Qi, פרופסור ג'נט מ. וג'וזף ס. זילבר למדעי המוח ומנהל שותף של המרכז לחקר מיטוכונדריאלי וטיפול, באוניברסיטת קייס ווסטרן רזרב.
פפטיד מבטיח
המחקר החדש מתבסס על עבודה קודמת מהמעבדה של Qi ב-Case Western Reserve. בשנת 2016, Qi והצוות שלה זיהו חלבון (חלבון המכיל ואלוזין או VCP) הנקשר בצורה לא תקינה לחלבון הנטינגטון המוטנטי, מה שגורם לצבירי חלבון. אגרגטים אלה מצטברים בתוך המיטוכונדריה של התא, אברון המייצר את האנרגיה הדרושה להפעלת התגובות הביוכימיות של התא. ללא מיטוכונדריה מתפקדת, התאים הופכים לא מתפקדים ולאחר מכן הרס עצמי.
כחלק ממחקר זה, Qi חשף גם פפטיד טבעי המשבש את האינטראקציה בין ה-VCP לחלבון הנטינגטון המוטנטי. בתאים שנחשפו לפפטיד, הן ה-VCP והן החלבון המוטנטי של הנטינגטון נקשרו לפפטיד -; במקום אחד את השני.
הצוות של Qi זיהה פפטיד שמגיע מהחלבון המוטנטי עצמו ושולט בעצם על ממשק החלבון-חלבון. הפפטיד הזה עיכב מוות מיטוכונדריאלי, אז הוא הראה הבטחה."
נתן ג'יאנסקי, אוניברסיטת נורת'ווסטרן
פירוק חלבונים כמו סקוטש
אבל הפפטיד, כשלעצמו, עמד בפני מספר מגבלות. מכיוון שהם מתפרקים בקלות על ידי אנזימים, לפפטידים יש אורך חיים קצר בגוף ולעיתים קרובות הם מתקשים להיכנס ביעילות לתאים. כדי שהפפטיד יעכב את מחלת הנטינגטון, הוא צריך לעבור את מחסום הדם-מוח בכמויות גדולות מספיק כדי למנוע הצטברות חלבון בקנה מידה גדול.
"לפפטיד יש טביעת רגל קטנה מאוד ביחס לממשקי החלבון", אמר Gianneschi. "החלבונים נדבקים זה לזה כמו סקוטש. באנלוגיה זו, לחלבון אחד יש ווים ולאחר יש לולאות. הפפטיד, כשלעצמו, הוא כמו ניסיון לבטל כתם של סקוטש על ידי פירוק קרס אחד בכל פעם . עד שאתה מגיע לתחתית התיקון, החלק העליון כבר חזר ונאטם מחדש היינו צריכים משהו גדול מספיק כדי לשבש את כל הממשק.
כדי להתגבר על המכשולים הללו, Gianneschi וצוותו פיתחו פולימר תואם ביו המציג עותקים מרובים של הפפטיד הפעיל. למבנה החדש יש עמוד שדרה פולימרי עם פפטידים מחוברים כמו ענפים. לא רק שהמבנה מגן על הפפטידים מפני אנזימים הרסניים, הוא גם עוזר להם לעבור את מחסום הדם-מוח ולהיכנס לתאים.
תוצאות ניסויים
בניסויי מעבדה, Gianneschi וצוותו הזריקו את הפולימר דמוי החלבון למודל עכבר של מחלת הנטינגטון. הפולימרים נשארו בגוף פי 2,000 יותר מאשר פפטידים מסורתיים. בבדיקות ביוכימיות ונוירופתולוגיות, החוקרים מצאו שהטיפול מנע פיצול מיטוכונדריאלי כדי לשמר את בריאותם של תאי המוח. לדברי ג'יאנסקי, גם העכברים עם מחלת הנטינגטון חיו זמן רב יותר והתנהגו יותר כמו עכברים רגילים.
"במחקר אחד, העכברים נבדקים במבחן שדה פתוח", אמר ג'יאנסקי. "בחיות עם הנטינגטון, ככל שהמחלה מתקדמת, הן נשארות לאורך קצוות הקופסה. בעוד שבעלי חיים רגילים חוצים הלוך ושוב כדי לחקור את החלל. החיות המטופלות עם מחלת הנטינגטון התחילו לעשות את אותו הדבר. זה די משכנע כאשר אתה רואה שבעלי חיים מתנהגים בצורה נורמלית יותר ממה שהם היו מתנהגים אחרת".
בשלב הבא, Gianneschi ימשיך לייעל את הפולימר, עם תוכניות לחקור את השימוש בו במחלות ניווניות אחרות.
"חבר ילדות שלי אובחן כחולה הנטינגטון בגיל 18 באמצעות בדיקה גנטית", אמר ג'יאנסקי. "הוא נמצא כעת במוסד לדיור מוגן כי הוא זקוק לטיפול במשרה מלאה 24 שעות ביממה. אני נשאר עם מוטיבציה גבוהה -; הן מבחינה אישית והן מבחינה מדעית -; להמשיך לנסוע לאורך השביל".
