מחקר פורץ דרך חושף חיסוני mRNA חד-שרשרת חד-פעמיים מספקים הגנה של 100% מפני אתגר קטלני ל-mpox בעכברים, ביצועים טובים בהרבה מהחיסונים המסורתיים.
לִלמוֹד: חיסוני mRNA תלת-ערכיים מסוג A35R-M1R-B6R מגנים על עכברים מפני נגיף mpox ונגיף vaccinia. קרדיט תמונה: Pormezz/Shutterstock.com
במחקר שפורסם לאחרונה ב-eBioMedicine, חוקרים פיתחו חיסונים של חומצה ריבונוקלאית שליח משולש (mRNA) חד-שרשרת אחת נגד וירוסי vaccinia (VACV) ו-mpox (MPXV).
רֶקַע
נכון לעכשיו, שלושה חיסונים מבוססי VACV מוחלשים חי זמינים עבור mpox: ACAM2000, JYNNEOS ו-LC16. אלה היו במקור חיסונים נגד אבעבועות שחורות, אך מאוחר יותר אושרו ל-mpox.
למרות שהחיסון החסר שכפול של JYNNEOS בטוח יותר מחיסונים מבוססי VACV מוכשרים לשכפול, כולל בחולים עם דכאות חיסונית, מחקר מצא שרק 63% מחוסני JYNNEOS פיתחו נוגדנים מנטרלים נגד MPXV.
ניתן לשפר את היעילות והבטיחות של חיסוני mpox על ידי פיתוח חיסונים מהדור החדש נגד אנטיגנים ספציפיים המבוססים על טכנולוגיית mRNA. ל-MPXV יש שתי צורות זיהומיות: וירוס מעטפת חוץ-תאי (EEV) ו-Virus בוגר תוך תאי (IMV).
מחקרים סיפקו מועמדים לאנטיגנים MPXV, כגון A29L ו-M1R ב-IMV ו-B6R ו-A35R ב-EEV. אנטיגנים אלה הציגו רמות שונות של הגנה מפני נגיף אבעבועות בעכברים.
המחקר והממצאים
במחקר הנוכחי, חוקרים פיתחו חיסוני mRNA תלת-ערכיים בעלי שרשרת אחת כנגד MPXV ו-VACV. ראשית, הם קבעו את האנטיגנים החיוניים הנדרשים בחיסון עבור אימונוגניות ויעילות מיטביים.
חיסוני mRNA של גן יחיד יוצרו עם הגן MPXV B6R, M1R או A35R. גם חיסוני mRNA עם צורותיהם המסיסות (sB6R, sM1R ו-sA35R) סונתזו.
עכברים חוסנו עם חיסונים או קוקטיילים של שניים/שלושה חיסונים. קבוצות עכברים שחוסנו עם A35R, sB6R או sM1R פיתחו נוגדנים נגד אנטיגנים אלו עד היום ה-27, אך מקבלי ה-sA35R, B6R או M1R לא עשו זאת.
עכברים שחוסנו עם הקוקטייל של שלושת האנטיגנים המסיסים פיתחו את הנוגדנים רחבי הספקטרום הקשורים גם ל-sB6R וגם ל-sM1R. קוקטיילים של שני אנטיגנים גרמו לנוגדנים שנקשרו רק ל-sM1R או sA35R.
בנוסף, מבחן נטרול הפחתת הפלאק הצביע על כך שעכברים שחוסנו עם sM1R פיתחו נוגדנים מנטרלים כנגד VACV IMVs. יתר על כן, ספלנוציטים מכל קבוצה עברו גירוי באמצעות בריכות פפטידים חופפות של שלושת האנטיגנים. בדיקת אימונוספוט מקושרת אנזים (ELISpot) הראתה שחיסון עם חיסונים או קוקטיילים גרר תגובות אינטרפרון תוך תאי (IFN)-γ חזקות.
לאחר מכן, היעילות של חיסונים/קוקטיילים הוערכה על סמך שינוי במשקל והסתברות להישרדות בעקבות אתגר קטלני עם זן ה-VACV Western Reserve (WR).
עבור כל אנטיגן, קבוצות עם תגובות נוגדנים חזקות היו מוגנות היטב, עם הגנה של 100% בקבוצת החיסון A35R. יש לציין שכל מקבלי ה-sA35R שחסרו להם נוגדנים ניתנים לזיהוי נכנעו תוך חמישה ימים.
יתרה מכך, למרות ש-B6R לא גרר נוגדנים ספציפיים לאנטיגן, הוא עורר תגובה ספציפית של תאי T. חיסון B6R גם העניק הגנה חלקית מפני VACV. קוקטייל A35R, B6R ו-M1R גם העניק הגנה של 100%. לאחר מכן, הצוות עיצב שלושה חיסונים ל-mpox (AMAB-wt, AMAB-C140S ו-AMB-C140S) עם אימונוגנים כימריים בעלי שרשרת אחת המכילים sB6R, sA35R ו-sM1R.
AMAB-C140S ו-AMAB-wt הכילו שני עותקים של sA35R כדי להגביר את האימונוגניות הספציפית ל-A35R שכן sA35R לבדו לא גרר נוגדנים. ניתוחי חיזוי מבנה הצביעו על כך שהאפיטופים לנטרול נוגדנים באימונוגנים אלו נחשפו וכי אימונוגנים אלו יכולים לגרום לנוגדנים ספציפיים לאנטיגן אימונוגלובולין G (IgG).
ככזה, הצוות העריך את האימונוגניות של שלושת החיסונים החד-שרשרתיים עם חיסון החי-מוחלש VACV Tian Tan (VTT) כביקורת.
כל שלושת החיסונים גרמו לרמות גבוהות של נוגדני IgG ספציפיים ביום 27; שני חיסוני AMAB גרמו לרמות גבוהות יותר משמעותית של IgG ספציפי ל-A35R מאשר חיסון הביקורת או AMB-C140S. יתרה מכך, כל החיסונים בעלי השרשרת הבודדת העלו נוגדנים מנטרלים כנגד MPXV ו- VACV-WR IMVs.
בדיקת ELISpot אישרה גם ששלושת החיסונים בעלי השרשרת הבודדת גררו אימונוגניות תאית חזקה. התגובות הסלולריות היו חזקות יותר לאחר גירוי עם מאגר הפפטידים A35R, מה שמצביע על כך ש-sA35R עשוי להכיל אפיטופים חזקים לתגובות של תאי T.
לבסוף, היעילות של החיסונים בעלי השרשרת הבודדת הוערכה על ידי עכברים מאתגרים עם MPXV או VACV-WR. עכברים שקיבלו ננו-חלקיקי שומנים ריקים (LNPs) מתו תוך ארבעה ימים מהאתגר VACV-WR.
לעומת זאת, עכברים שקיבלו כל חיסון בעל שרשרת בודדת הציגו הגנה של 100% בעקבות אתגר VACV-WR, עם ירידה מינימלית במשקל הגוף.
יתרה מכך, עכברים שקיבלו LNPs ריקים הראו ירידה של למעלה מ-5% במשקל בעקבות אתגר MPXV, בעוד שקבוצות החיסון לא. בנוסף, עומס ויראלי בטחול, בשחלות ובריאות של עכברים מחוסנים היה נמוך במספר סדרי גודל בהשוואה למקבלי LNP.
מסקנות
לסיכום, המחקר פיתח והעריך את הבטיחות והאימונוגניות של שלושה חיסוני mRNA משולשים המכילים את האנטיגנים המסיסים B6R, M1R ו-A35R של MPXV בשרשרת פוליפפטידים אחת.
חיסונים אלו הראו נטרול יעיל נגד VACV ו-MPXV, מספקים הגנה מלאה מפני אתגר VACV-WR הקטלני והפחתת עומסים ויראליים באופן משמעותי לאחר אתגר MPXV או VACV-WR.
