מחקר חדש של מכון UC Davis MIND מציע תובנות קריטיות לגבי תסמונת רט, מצב גנטי נדיר המשפיע בעיקר על בנות. המחקר חושף כיצד מצב זה משפיע באופן שונה על זכרים ונקבות, כאשר התקדמות הסימפטומים קשורה לשינויים בתגובות הגנים בתאי המוח.
תסמונת רט נגרמת על ידי מוטציות של הגן MECP2 הממוקם על כרומוזום X. ילדים עם רט מראים בתחילה התפתחות אופיינית לפני שהתסמינים מתחילים.
התסמינים משתנים מאוד. הם כוללים אובדן תפקוד היד, קשיי נשימה והתקפים המשפיעים על יכולתו של הילד לדבר, ללכת ולאכול. רט שכיח פחות אצל גברים, אך כאשר הם מושפעים, התסמינים בדרך כלל חמורים יותר ומופיעים מוקדם יותר מאשר אצל נשים.
המחקר, שפורסם ב ביולוגיה של תקשורתניתחו את קליפת המוח של זכרים ונקבות עכברים עם וללא מוטציית MECP2 בשלוש נקודות זמן: לפני הסימפטומים, כשהתסמינים התחילו, ובמהלך שלב המחלה המאוחר. הוא בחן את ביטוי הגנים ב-14 סוגי תאים שונים.
בהפרעה דומיננטית הקשורה ל-X כמו רט, חשוב לדעת שלנקבות יש לא רק תסמינים פחות חמורים מאשר לגברים. מצבם שונה. לכן חשוב ללמוד דגמי עכברים נשיים של רט. הם רלוונטיים יותר לפיתוח טיפולים".
ג'נין לסאל, המחברת הראשית של המחקר ופרופסור למיקרוביולוגיה ואימונולוגיה ב-UC Davis Health
רוב המחקרים משתמשים במודלים של עכברים זכרים לתסמונת רט. למודלים אלה יש מחיקה מהונדסת של אלמנטים מרכזיים בגן MECP2. זה משבית את הייצור של חלבון MeCP2 בכל התאים, שכן לזכרים יש רק כרומוזום X אחד.
בבני אדם עם רט, סוג זה של מחיקת גן MECP2 אינו קיים. לכל התאים בנקבות עם רט יש מוטציית MECP2 שהורשתה מהורה אחד בכרומוזום X, אבל רק מחצית מהתאים מבטאים את הגן המוטנטי. המשמעות היא שהחצי השני של התאים עם עותק פראי של MECP2 שהורש מההורה השני מבטא חלבון MeCP2 תקין.
לפיכך, למוח של ילדה עם תסמונת רט יש פיזור דמוי פסיפס של תאים המבטאים MeCP2 מסוג פרא ותאים המבטאים חלבון MeCP2 מוטנטי.
"כשהפרדנו בין שני סוגי התאים במוח, יכולנו לראות שהתאים המבטאים את הסוג הפראי הם באמת לא מווסתים", אמר LaSalle.
מוחות פסיפס ואפקט הנדנדה בגנים לא מווסתים
ויסות גנים הוא תהליך הדלקה וכיבוי של גנים. גנים לא מווסתים הם ביטוי יתר או תת ביטוי, מה שאומר שהם מייצרים פחות או יותר חלבונים פונקציונליים מסוימים. במודל העכבר הנשי עם תסמונת רט, הפגיעה בגנים הזו עברה בשלבים. החוקרים כינו זאת "אפקט הנדנדה".
המחברים חקרו את התאים המבטאים את סוג הבר של מוח נקבת עכבר רט פסיפס. הם מצאו שינויים בתגובת הגנים בנוירונים מעוררים לפני שהתסמינים התחילו, בנוירונים מעכבים כשהתסמינים התחילו, ולאחר מכן באסטרוציטים בשלב מאוחר יותר.
"הייתה תנודה קדימה ואחורה שבה נראה כאילו הגנים מנסים להגיע להומאוסטזיס או לאיזון במוח. הרעיון הזה של הומאוסטזיס הנדנדה חשוב להסתכל עליו לאורך זמן, ככל שהתסמינים מתקדמים", אמר לסאל.
LaSalle הסביר כי התאים המבטאים את הסוג הבר מנסים לנטרל את ההשפעות מהתאים המבטאים מוטנטים. על ידי כך, הם הופכים לחוסר ויסות בעצמם. התאים מסוג פרא מתחילים לבטא גנים למעלה ולמטה. חוסר הוויסות הזה גרוע יותר בהתחלה ואז הוא מתייצב ככל שרט מתקדם.
מציאת איזון ככל שהמחלה מתקדמת
המחקר מצא התקדמות מחלה חריגה. אפשר להתחיל בינקות רגילה, נסיגה, ואז רמה, ואז שוב נסיגה ואז סוף סוף רמה. מישור דומה למצב של הומאוסטזיס, התייצבות של תסמינים לאורך זמן.
"ציפינו שמספר הגנים הפגועים ילך יחד עם הסימפטומים המוגברים. להפתעתנו, לנקבות היו למעשה יותר גנים לא מווסתים בשלב הפרה-סימפטומטי מאשר לאחר מכן", אמר לסאל.
המחקר מצא גם שלנקבות היו יותר גנים לא מווסתים ובשלבי מחלה שונים בהשוואה לזכרים. זה מצביע על כך שגברים לא רק חווים גרסה חמורה יותר של רט. חשוב לציין, מחקר זה אישר שהשימוש במודל של עכבר נקבה הוא ייצוג טוב יותר של תסמונת רט אצל נשים.
המחקר בדק גם מסלולי גנים שונים. מסלול הוא כמו לקחת קבוצה מגוונת של גנים ולהכניס אותם לקבוצה פונקציונלית. אם גוף האדם הוא מפעל, מסלול יהיה צוות בתוך המפעל. לדוגמה, צוות ישמור על דופק תקין. אחר יעבוד על מחזור שינה-ערות.
המחקר הראה קשר בין מוטציית MECP2 למסלול האלצהיימר וכן מסלולי התמכרות שונים.
"בגנומיקה, עברנו מהסתכלות על גן אחד בכל פעם לחשיבה על קבוצות של גנים הפועלות יחד במסלולים. הממצאים מצביעים על מסלולים שונים, מה שאומר למוטציה של MECP2 עשויה להיות רלוונטית למחלות אחרות מעבר לתסמונת רט", לאסאל. מוּסבָּר.
מחקר זה נתמך על ידי מספר מענקים של מכונים לאומיים לבריאות (1R01AA027075, 1S10OD010786-01, P50 HD103526, P30 ES023513), מענק המכון הלאומי לסרטן (P30 CA093373) ומענק Astrios Cell Sorter 3OD (01812). מחברי UC Davis כוללים את אוסמן שרפי, דאג יאסוי, ויקטוריה האגאני, קארי נייר, סופיה האקם, קית' פראגה, איאן קורף, ג'רלד קוון ונלסון ג'והנסן.
