חיזוי אבחנות גנטיות בהפרעות נוירו-התפתחותיות

מחקר חדש מזהה עיכוב מוטורי והיפוטוניה כמנבאים מרכזיים של אבחנות גנטיות, ומציע כלי מעשי להנחות רופאים בטיפול נוירו-התפתחותי.

לִלמוֹד: גורמים קליניים הקשורים לאבחון גנטי בחשד להפרעות נוירוגנטיות במרפאה שלישונית. קרדיט תמונה: Gorodenkoff/Shutterstock.com

במחקר שפורסם לאחרונה ב גנטיקה ברפואה, קבוצת חוקרים זיהתה גורמים קליניים הקשורים לאבחנות גנטיות בהפרעה נוירו-התפתחותית (NDD) (משפיעה על התפתחות המוח, גורמת לעיכובים קוגניטיביים או מוטוריים) ופיתחה כלי החלטה להנחות החלטות בדיקות גנטיות.

רֶקַע

NDDs, כגון עיכוב התפתחותי גלובלי, הפרעת הספקטרום האוטיסטי (ASD) (משפיעה על אינטראקציה חברתית ותקשורת עם התנהגויות חוזרות), ומוגבלות אינטלקטואלית, הם בעלי תורשה גנטית משמעותית.

התקדמות בבדיקות גנטיות, כולל מיקרו-מערך כרומוזומלי (CMA) ורצף אקסומים (ES), שיפרו את שיעורי האבחון. עם CMA, וריאנטים גנטיים מזוהים ב-10% עד 20% מהמקרים, ועם ES, יותר מ-40%.

מחקרים מראים שלאנשים עם אבחנות גנטיות יש לרוב יותר מחלות נלוות רפואיות. נדרש מחקר נוסף כדי לאמת כלי החלטה ולזהות גורמים פנוטיפיים נוספים כדי לשפר את דיוק האבחון הגנטי באוכלוסיות קליניות שונות.

לגבי המחקר

במחקר הנוכחי, 110 מטופלים, יחד עם האפוטרופוסים החוקיים שלהם, סיפקו הסכמה מדעת לאיסוף נתונים קליניים פרוספקטיביים. בנוסף, תרשימים של 206 מטופלים נבדקו בדיעבד במסגרת ויתור שאושר על ידי הוועדה לביקורת מוסדית (IRB).

נתונים מכל המטופלים חולצו ידנית מתיק הבריאות האלקטרוני של אוניברסיטת קליפורניה, לוס אנג'לס (UCLA) וקודדו למסד נתונים מוצפן. שבעים חולים הוצאו מהכלל עקב בדיקות גנטיות לא שלמות או היעדר אישור ביטוח.

חולים נכללו אם היו להם הפרעה נוירוגנטית ידועה או חשודה והשלימו לפחות בדיקה גנטית אחת, כגון CMA, בדיקת X שביר, מיטוכונדריה חומצה דאוקסיריבונוקלאית בדיקת (DNA), רצף גן בודד או ES.

המחקר יצר שלוש קבוצות המבוססות על תוצאות בדיקות גנטיות: פתוגניים או פתוגניים ככל הנראה (P/LP), שליליות ותת-קבוצה שליליות ל-ES. נתונים קליניים, כולל גיל באבני דרך, היסטוריה של עיכובים מוטוריים ושפה, מחלות לב מולדות וגורמים אחרים, חולצו וקודדו לניתוח.

ניתוחים סטטיסטיים התחילו ב-χ² בדיקות ובדיקות Wilcoxon משתי דגימות לבחינת קשרים בין משתנים קליניים לאבחון גנטי. לאחר מכן, נעשה שימוש בניתוח רגרסיה לוגיסטית, סיווג ועץ רגרסיה (CART) לזיהוי מאפיינים קליניים הקשורים באופן החזק ביותר לאבחון גנטי.

תוצאות המחקר

קבוצת המחקר כללה 246 מטופלים שהופנו ל-UCLA Center for Autism Research and Treatment in Neurogenetics (CRING) Clinic, מרפאת מערכת בריאות אקדמית רב-תחומית, בין ה-1 בינואר 2014 ל-1 בינואר 2019.

הפניות הגיעו מרופאים בתוך המערכת האקדמית ומחוצה לה, קבוצות הסברה למטופלים, מחקרי מחקר והפניות עצמיות ממשפחות.

כל החולים שנכללו במחקר השלימו לפחות בדיקה גנטית אחת, עם תוצאות זמינות בתיעוד הבריאות האלקטרוני שלהם (EHR). מתוך 246 מטופלים, 153 עברו בדיקות גנטיות לפני הפניה למרפאה, 47 עברו בדיקות מסוימות גם לפני הפניה וגם אחריה, ו-46 עברו את כל הבדיקות לאחר הפניה.

מבין 246 החולים, 152 (61.8%) נמצאו עם וריאנט P/LP, בעוד של-94 (38%) נמצאו ללא וריאנטים, וריאנטים שפירים או וריאנטים בעלי מובהקות לא ברורה (VUS). קבוצת ה-P/LP כללה 62 אבחנות גנטיות שונות, עם 12 אבחנות חוזרות שחלקו לשני מטופלים או יותר, בעוד ש-50 אבחנות היו ייחודיות למטופלים בודדים.

העוקבה השלילית עברה מגוון בדיקות, כאשר השכיחה ביותר היא CMA שבוצעה על 76 מטופלים. תת-קבוצה של 33 חולים בקבוצה השלילית עברו גם הם ES ושימשו כקבוצת ביקורת שלילית מחמירה יותר.

מטופלים עם וריאנט P/LP היו בסבירות גבוהה יותר להיות נשים (47% לעומת 20% ו-12% בקבוצה השלילית וה-ES-שלילית, בהתאמה). גיל ההצגה הממוצע בקבוצת המחקר היה 9.4 שנים, ללא הבדל מובהק בגיל בין שלוש העוקות.

לא היו הבדלים מהותיים בהתפלגות הגזעית או האתנית בין הקבוצות, כאשר חולים לבנים הם הקבוצה השולטת.

ניתוח רגרסיה לוגיסטית זיהה מספר מאפיינים של מטופלים הקשורים לסבירות גבוהה יותר לקבל וריאנט P/LP. מטופלים עם היסטוריה של עיכוב מוטורי היו בעלי סיכויים גבוהים משמעותית לקבל וריאנט P/LP בהשוואה לאלו ללא עיכוב מוטורי.

גורמים נוספים הקשורים לעלייה בסיכויים כללו מחלת לב מולדת, היפוטוניה והתערבות מוקדמת. על כל עיכוב של חודש בהליכה, הסבירות לגרסה P/LP עלתה ב-5% עד 11%. היסטוריה של עיכוב בשפה נקשרה גם לגרסאות P/LP בהשוואה לקבוצת ה-ES-שלילית.

באמצעות ניתוח CART, המחקר מצא כי עיכוב מוטורי היה המנבא העיקרי של אבחנה גנטית, וסווג נכון 75% מהחולים עם וריאנט P/LP. גורמים אחרים, כגון גיל ההליכה, היפוטוניה וגיל בהערכה הראשונית, שיפרו עוד יותר את דיוק הסיווג.

מסקנות

לסיכום, מחקר זה אישר כי עיכוב מוטורי, מין נשי והיפוטוניה היו קשורים מאוד לעלייה בסבירות לאבחנה גנטית. כל עיכוב של חודש בהליכה הגדיל את הסבירות לגרסה פתוגנית או פתוגנית ככל הנראה ב-5% עד 11%.

מחלת לב מולדת הייתה קשורה גם לאבחנות גנטיות, אך אפילפסיה לא הייתה קשורה, אולי בגלל מאפייני המדגם. לבסוף, ניתוח CART הראה עיכוב מוטורי והיפוטוניה כגורמי סקר שימושיים לבדיקות גנטיות.