מחקר חדש חושף כיצד וריאנטים גנטיים ספציפיים ומצבים כרוניים כמו דיכאון ופיברומיאלגיה מגבירים את הסיכון ל-COVID ארוך, ומציע תובנות לגבי טיפולים פוטנציאליים.
מחקר: GWAS רב מוצא של Long COVID מזהה לוקוסים הקשורים למערכת החיסון וקשרים אטיולוגיים לתסמונת עייפות כרונית, פיברומיאלגיה ודיכאון. קרדיט תמונה: Lightspring / Shutterstock
*הודעה חשובה: medRxiv מפרסם דוחות מדעיים ראשוניים שאינם נבדקים על ידי עמיתים, ולכן אין לראות בהם מכריעים, מנחים פרקטיקה קלינית/התנהגות הקשורה לבריאות, או להתייחס אליהם כאל מידע מבוסס.
במאמר מחקר לאחרונה שהועלה ל- medRxiv שרת preprint*, חוקרים ב-23andme ערכו את המטה-אנליזה הגדולה ביותר של מחקרי אסוציאציות גנום-רחביות (GWAS) הכוללות יותר מ-174,000 משתתפים מרקע מגוון אתני, כולל קבוצות אירופאיות, לטיניות ואפרו-אמריקאיות, כדי לזהות לוקוסים גנטיים או תכונות פנוטיפיות. מוכיח סיכון מוגבר ל-COVID ארוך.
ממצאי המחקר גילו ששלושה לוקוסים גנטיים ספציפיים, HLA-DQA1-HLA-DQB1, ABO ו-BPTF-KPAN2-C17orf58, ושלושה פנוטיפים היו בסיכון מוגבר באופן משמעותי, מה שהדגיש אוכלוסיות בעדיפות גבוהה להתערבויות נגד מחלה שאינה מובנת זו.
רֶקַע
Long-COVID הוא המצב של מחלת נגיף קורונה ממושכת של תסמינים דמויי 2019 (COVID) הנמשכים או מתפתחים במשך חודשים או אפילו שנים לאחר הישרדות מזיהום חמור של תסמונת נשימתית חריפה-קורונה-וירוס-2 (SARS-CoV-2).
על פי ההערכות 10-80% מניצולי הקורונה סובלים מהמצב, שתסמיניו כוללים עייפות קשה, 'ערפל מוחי' קוגניטיבי וקוצר נשימה מתמשך.
יותר מ-65 מיליון אנשים אושרו כחולים ארוכי טווח ב-COVID. למרבה הצער, בעוד שמחקרי קשר אחרונים ברחבי הגנום סיפקו הבנה של התגובות החיסוניות העומדות בבסיס זיהומי SARS-CoV-2 חריפים, מעט ידוע על הביולוגיה וגורמי הסיכון התורמים ל-COVID.
Long-COVID הוא מצב רב איברים, כאשר מספר חולים מדווחים על תסמינים מרובים, לעתים קרובות שאינם קשורים, מה שמסבך מחקרים שמטרתם לאמת את התפקידים של תגובות אוטואימוניות, עומס נגיפי ודלקת בשכיחות ארוכה של COVID.
חקירות אפידמיולוגיות ביססו קשרים בין התרחשות ארוכה של COVID לבין פנוטיפים של אוכלוסיה, מה שמצביע על כך שמחלות קיימות עשויות להגביר את הסיכון ל-COVID ארוך. המחקר זיהה 13 פנוטיפים הקשורים ל-COVID ארוך, כולל כאב כרוני, עייפות כרונית ופיברומיאלגיה, עם עוצמות קשר משתנות.
מינוף מערכי נתונים גדולים ורב-אתניים של מחקרי אסוציאציות של גנום רחב (GWAS) מספק אמצעי לבדיקת השערה זו תוך מתן אפשרות נוספת לזהות נטיות גנטיות (לוקים) בסיכון מוגבר.
לגבי המחקר
המחקר הנוכחי ממנף נתוני גנוטיפ נרחבים ממסד הנתונים 23andMe (n = 174,432) על פני רקע אתני מגוון כדי לזהות וריאנטים גנטיים בסיכון מוגבר ל-COVID ארוך ולהבהיר אשכולות פנוטיפיים עם היררכיות דומות ברגישות למחלות.
בנוסף, היא משתמשת במודלים אקראיים מנדלים כדי לחקור קשרים סיבתיים בין גנטיקה ופנוטיפים (למשל, חומרת COVID-19) והשפעותיהם המשולבות בקביעת הסיכון ל-COVID של ניצול COVID-19.
משתתפי המחקר זוהו ממאגרים מקוונים שהקליטו ניצולי COVID-19 מאושרים. משתתפים פוטנציאליים הוזמנו באמצעות דואר אלקטרוני והתבקשו לספק מאפיינים דמוגרפיים, סוציו-התנהגותיים ובריאותיים.
בנוסף, דוחות רפואיים מפורטים על גיל המשתתפים, מין, מחלות כרוניות, רמת השכלה והתנהגויות בריאותיות (עישון וצריכת אלכוהול) התקבלו מהמשתתפים או מפרסומים קודמים של 23andMe.
משתתפים ללא זיהומי SARS-CoV-2 מאובחנים רפואית או אלו שדיווחו על זיהומים ראשונים של COVID-19 בשלושת החודשים הקודמים לפני הגיוס לא נכללו בקבוצת המחקר.
הגנוטיפ של המשתתפים בוצע באמצעות DNA שמקורו ברוק על ידי תאגיד המעבדה של אמריקה, עם נתונים המשמשים לסיווג מוצא גנטי של המשתתפים (מסווג מודל Markov מוסתר (HMM)) ואפיון לוקוסים של GWAS.
כל הניתוחים נערכו בנפרד עבור כל קטגוריית מוצא גנטי (אירופאי, לטיני, אפרו-אמריקאי). וריאנטים גנטיים שזוהו קובצו על סמך דמיון אללי שנזקף לאנטיגן לויקוציטים אנושיים (HLA), ורגרסיה לוגיסטית מותאמת לגיל ומין בוצעה כדי לבסס קשרים עם COVID-ארוך.
לבסוף, אחריות סיבתית גנטית בין פנוטיפים ו-COVID ארוך חושבה באמצעות שני מדגמים אקראית מנדלית (MR). המחקר גם חקר פנוטיפ "Long-COVID Impact" ספציפי יותר, תוך התמקדות במקרים שבהם ה-COVID פגע באופן משמעותי בפעילויות היומיומיות.
"כדי להגביל את הניתוחים שלנו לאנשים שאינם קשורים, בחרנו משתתפים כך שאף שני אנשים לא חלקו יותר מ-700 ס"מ של DNA זהה במוצאם. בתרחיש שבו במקרה ובקרה יש לפחות 700 ס"מ של DNA זהה במוצא, הסרנו את הבקרה מהדגימה האנליטית. לאחר אי הכללה של אנשים לא קשורים תוך מתן עדיפות לשמירת מקרים, העוקבה האנליטית של GWAS כללה 53,764 מקרים ו-120,688 בקרות ל-COVID ארוך, ו-32,087 מקרים ו-121,298 בקרות להשפעה ארוכה של COVID."
ממצאי המחקר
בדיקה ראשונית של מסד הנתונים גילתה 332,638 ניצולי COVID-19, מתוכם 179,167 עמדו בקריטריונים של הכללת המחקר ונכללו בניתוחים הבאים.
רוב המשתתפים זוהו כבני מוצא אירופי (78.9%), כאשר לנטינקס (16.6%) ואפרו-אמריקאים (4.5%) היוו את הקבוצות האתניות האחרות.
משתתפים מקבוצות אבות אחרות לא נכללו בניתוחים נוספים בשל גודל מדגם לא מספיק לניתוחים סטטיסטיים חזקים.
השוואות בין ניצולי קוביד ארוכים (מקרים) וניצולי קוביד לא ארוכים (בקרות) גילו שלנשים (66.7%) ולצרכניות שאינן טבק (37%) יש סיכוי גבוה יותר לפתח את המצב בהשוואה לעמיתיהם הגברים והמשתמשים בטבק. .
לאחר התאמה למשתנים (גיל, מוצא, מין), לחץ דם גבוה (יחס סיכויים (OR) = 1.52), דיכאון (OR = 1.98), מצבים אוטואימוניים (OR = 1.55) ומצבים קרדיומטבוליים (OR = 1.60) נצפה בתדירות גבוהה יותר במקרים בהשוואה לביקורות.
ניתוחי GWAS תוך שימוש ב-110 מיליון גרסאות גנטיות מיוחסות גילו שלושה לוקוסים ברורים – HLA-DQA1-HLA-DQB1, ABO ו-BPTF-KPAN2-C17orf58 – הקשורים באופן מובהק ל-COVID ארוך בכל שלוש קבוצות האבות. בנוסף, הווריאציה rs78794747 נמצאה משמעותית בקרב משתתפים ממוצא אירופי.
יש לציין כי ניתוחים של אסוציאציות של פנוטיפ-ארוך-COVID גילו 13 פנוטיפים עם עוצמות אסוציאציות שונות, כאשר כאב כרוני, עייפות כרונית ופיברומיאלגיה הם ההתרחשויות הנפוצות ביותר שנצפו. מכיוון שכאב כרוני הוא הגדרה לא ספציפית של מסד נתונים 23andMe שסופק על ידי משתתף, הוא לא נכלל במודלים של MR.
"מצאנו עדויות חזקות להשפעה סיבתית פוטנציאלית לכל אחד משלושת המצבים הללו על COVID-ארוך (עייפות כרונית: OR=1.59 (95%CI: 1.51, 1.66), פיברומיאלגיה: OR=1.54 (95%CI: 1.49, 1.60 ), ודיכאון: OR=1.53 (95%CI: 1.46, 1.61 הערכות מ-IVW-MR). השפעות אלו נמשכו בעת שימוש בגישות MR חזקות, כולל חציון משוקלל ו-MR Egger."
מסקנות
המחקר הנוכחי משתמש במערך הנתונים הרב-אתני GWAS הגדול ביותר ששימש עד כה בחקירות ארוכות של COVID ומספק ראיות לכך שאנשים עם נטייה גנטית לעייפות כרונית, דיכאון ופיברומיאלגיה, כמו גם פנוטיפים אחרים כגון מצבים אוטואימוניים ומצבים קרדיומטבוליים סיכון גבוה משמעותית ל-COVID ארוך מאשר אנשים ללא תנאים אלה.
הגישה הדו-שכבתית של המחקר, המתמקדת גם ב-COVID כללי ארוך וגם בפנוטיפ "Long-COVID Impact" חמור יותר, עוזרת לחדד את ההבנה שלנו לגבי הצורות הרחבות והמתישות יותר של Long-COVID.
מכיוון שמצבים אלו מביאים גם להסתברויות גבוהות יותר לביקורים בבתי חולים בעקבות זיהומים ב-COVID-19, זה מאשש דיווחים המדגישים שיעורי COVID-19 גבוהים יותר בקרב חולי COVID-19 המאושפזים.
"יחד, הממצאים הללו יכולים לעזור לזהות אנשים בסיכון ל-COVID ארוך, כמו גם לספק תובנות חדשות התומכות בפיתוח אפשרויות טיפוליות הן ל-COVID לאורך זמן והן למצבים דומים מבחינה סימפטומטית."
*הודעה חשובה: medRxiv מפרסם דוחות מדעיים ראשוניים שאינם נבדקים על ידי עמיתים, ולכן אין לראות בהם מכריעים, מנחים פרקטיקה קלינית/התנהגות הקשורה לבריאות, או להתייחס אליהם כאל מידע מבוסס.
