בתוך כל תא, בתוך כל גרעין, המשך הקיום שלך תלוי בריקוד מסובך להפליא. חלבונים עוטפים ופורקים את ה-DNA ללא הרף, ואפילו טעויות קלות עלולות להוביל לסרטן.
מחקר חדש מאוניברסיטת שיקגו חושף חלק לא ידוע בעבר בריקוד זה – עם השלכות משמעותיות על בריאות האדם.
במחקר, שפורסם ב-2 באוקטובר ב טֶבַע, צוות מדענים בראשות UChicago פרופ' צ'ואן ה, בשיתוף עם מרכז מדעי הבריאות של אוניברסיטת טקסס בסן אנטוניו פרופ' מינג-ג'יאנג שו, מצא של-RNA יש תפקיד משמעותי באופן שבו ה-DNA נארז ומאוחסן בתאים שלכם, באמצעות גן המכונה TET2. נראה כי מסלול זה מסביר גם חידה ארוכת שנים לגבי מדוע כל כך הרבה סרטן והפרעות אחרות כרוכים TET2-מוטציות הקשורות-; ומציע קבוצה של יעדים חדשים לטיפולים.
"זה מייצג פריצת דרך רעיונית", אמר הוא, שהוא פרופסור השירות המצטיין ג'ון טי ווילסון במחלקה לכימיה ובמחלקה לביוכימיה וביולוגיה מולקולרית וחוקר של המכון הרפואי הווארד יוז.
לא רק שהוא מציע מטרות לטיפול במספר מחלות, אלא שאנו מוסיפים לתמונה הגדולה של ויסות כרומטין בביולוגיה. אנו מקווים שההשפעה בעולם האמיתי תהיה גבוהה מאוד".
Chuan He, מרכז מדעי הבריאות של אוניברסיטת טקסס
גילויי RNA
המעבדה שלו גילתה כמה תגליות שזעזעו את התמונה שלנו לגבי האופן שבו גנים מתבטאים. בשנת 2011 הם גילו כי בנוסף לשינויים ב-DNA ובחלבונים, שינויים ב-RNA עשויים גם לשלוט באילו גנים מתבטאים.
מאז, הוא והצוות שלו מצאו יותר ויותר דרכים שבהן מתילציה של RNA מעורבת ביסודה שבה גנים מופעלים ומכבים הן בממלכת הצומח והן בממלכת החי.
עם העדשה הזו, הם הפנו את תשומת לבם לגן שנקרא TET2. כבר הרבה זמן, אנחנו יודעים מתי TET2 אוֹ TET2-גנים הקשורים עוברים מוטציה, כל מיני בעיות עוקבות אחריו. מוטציות אלו מתרחשות ב-10-60% ממקרי לוקמיה שונים של בני אדם, ומופיעות גם בסוגים אחרים של סרטן. הבעיה היא שלא ידענו מַדוּעַ-; מה שמקשה באופן משמעותי על החיפוש אחר טיפולים.
שאר חברי משפחת TET פועלים על פי DNA, כך שבמשך שנים, חוקרים בחנו את ההשפעות של TET2 על DNA. אבל המעבדה שלו גילתה שהם חיפשו במקום הלא נכון: TET2 למעשה משפיע RNA.
כאשר התאים שלך מדפיסים עותקים משלהם של החומר הגנטי שלך, יש לארוז אותם בקפידה ולקפל אותם לעיון מאוחר יותר; האריזות ידועות בשם כרומטין. אם זה לא קורה כמו שצריך, כל מיני בעיות עלולות להגיע. מסתבר ש-RNA הוא שחקן מפתח בתהליך זה, ותפקידו נשלט על ידי TET2 באמצעות תהליך שינוי הנקרא מתילציה.
באמצעות מערכת חכמה של ניסויים, הסרת גנים וראיית מה קרה, צוות המעבדה של He הראה איך זה עובד. הם גילו ש-TET2 שולט באיזו תדירות סוג של שינוי המכונה m5C מתרחשת על סוגים מסוימים של RNA, אשר מושך חלבון המכונה MBD6, אשר בתורו שולט על האריזה של כרומטין.
כאשר אתה תינוק והתאים שלך מתחלקים באופן פעיל לסוגים שונים של תאים, TET2 משחרר את המושכות כך שניתן יהיה לגשת בקלות רבה יותר לכרומטין ותאי גזע יכולים להפוך לתאים אחרים. אבל ברגע שאתה מבוגר, TET2 אמור להדק את המושכות. אם הכוח המדכא הזה ילך לאיבוד, ל-MBD6 יש דרור, ויכול להיווצר הרס.
"אם יש לך מוטציה של TET2, אתה פותח מחדש את מסלול הגדילה הזה שעלול בסופו של דבר להוביל לסרטן – במיוחד בדם ובמוח, מכיוון שמסלול זה נראה הכי חשוב בהתפתחות הדם והמוח", אמר הוא.
כאישור סופי, הצוות בדק תאי לוקמיה אנושיים בצלחות פטרי. כאשר הצוות הסיר את יכולתם של התאים ליצור MBD6, תוך משיכה יעילה במושכות, תאי הלוקמיה מתו כולם.
'כדור כסף'
החלק המרגש ביותר בתגלית זו לחוקרי הסרטן הוא שהוא נותן להם קבוצה חדשה לגמרי של מטרות לתרופות.
"מה שאנחנו מקווים שנוכל לקבל מזה הוא כדור כסף להיפטר סלקטיבית מתאי סרטן בלבד, על ידי מיקוד למסלול הספציפי הזה שהופעל בגלל אובדן TET2 או IDH", אמר הוא, שעובד עם מרכז פולסקי ליזמות וחדשנות של UChicago להקים חברת סטארטאפ שתיצור בדיוק תרופה כזו.
אבל אנחנו גם יודעים שלמוטציות TET2 יש השלכות אחרות מלבד סרטן. מוטציות TET2 מתרחשות גם בחלק מכלל המבוגרים מעל גיל 70 ותורמות לסיכון מוגבר למחלות לב, שבץ, סוכרת ומצבים דלקתיים אחרים, מצב המכונה CHIP.
"יש לחולים האלה TET2 תאי דם מוטנטיים, אבל הם עדיין לא גרמו לסרטן", הסביר קאנר סייגין, אונקולוג ועוזר פרופסור לרפואה באוניברסיטת שיקגו לרפואה, שמתמחה בטיפול בחולי CHIP ועובד גם עם מעבדת He על מספר פרויקטים. אבל אלה TET2 תאים מוטנטים הם יותר דלקתיים, וככל שהם מסתובבים, הם גורמים לסיכון מוגבר לדברים כמו לב, כבד וכליות. נכון לעכשיו, אני לא יכול לרשום שום דבר לחולים האלה כי אין להם עדיין סרטן, אבל אם נוכל לחסל את התאים המוטנטים האלה, נוכל לשפר את חייהם".
שינוי קיצוני
הממצא הוא גם שינוי קיצוני בהבנתנו את הכרומטין, ומכאן את ביטוי הגנים בכללותו.
בעבר ידענו שצורה אחת של מתילציה של RNA שנקראת m6A משפיע על ביטוי גנים – המיקום וההסרה שלו משפיעים על האריזה של הכרומטין, המכוון אילו קטעי DNA מתורגמים למציאות.
אבל אם מ5C נמצא גם בקטגוריה זו, מה שמרמז שזהו מנגנון כללי לשלוט על כרומטין וביטוי גנים, ויכול להיות שיש עוד. "אם יש שנייה, אתה יכול לקבל שלישי, רביעי, חמישי," אמר הוא. "זה אומר ששינוי RNA על כרומטין הוא מנגנון מרכזי לוויסות כרומטין ותעתוק גנים. אנחנו חושבים שהמסלול הזה הוא רק קצה הקרחון".
