דומיננטיות מיקרוביאלית ותובנות טיפול

מחקר מזהה תכונות מיקרוביום הניתנות לטיפול באסתמה קשה, וחושף פוטנציאל לטיפול אנטיביוטי מדויק.

לִלמוֹד: ניתוח ברמת המין, מטגנומי ופרוטאומי של אינטראקציות חיידקים-אימוניות באסתמה קשה. קרדיט תמונה: אולגה רולנקו / Shutterstock.com

מחקר שפורסם לאחרונה ב אַלֶרגִיָה מעריך את המיקרוביום של דרכי הנשימה ומארח תגובות דלקתיות של מערכת החיסון כדי לזהות היבטים הניתנים לטיפול של אסתמה קשה.

אסטמה ומיקרוביום דרכי הנשימה

אסטמה מאופיינת בהתכווצות דרכי הנשימה הפיכה. באסתמה קשה, חשוב לזהות מאפיינים הניתנים לטיפול המבדילים תת-קבוצות של מצב זה. לדוגמה, בתת-קבוצה גבוהה מסוג 2, הן אאוזינופילים של ליחה והן בדם גבוהים, כאשר רוב החולים מגיבים היטב לקורטיקוסטרואידים ולתרופות נוגדות אינטרלוקין 5 (IL-5).

לעומת זאת, תת-הסוג הנמוך מסוג 2, המשפיע על 30-50% מהאנשים עם אסתמה קשה, קשור לתגובה לקויה לתרופות ביולוגיות מאושרות או לקורטיקוסטרואידים מערכתיים. תת-הסוג הנמוך מסוג 2 כולל גם אסתמה נויטרופלית וגם אסתמה פאוציגרנולוציטית, שהאחרונה מכונה גם אסתמה לא-נויטרופילית או אאוזינופילית.

חוסר התגובה לטיפולים בתת-סוג 2 הנמוך עשוי לנבוע מזיהום חיידקי ו/או חדירת נויטרופילי של דרכי הנשימה עקב תגובות אימונולוגיות. זה עשוי גם להסביר את היעילות הנצפית של אנטיביוטיקה מקרולידים ארוכת טווח כמו אזיתרומיצין בתת-קבוצה זו של חולים.

מחקרים קודמים זיהו המופילוס ו מורקסלה כמיקרואורגניזמים הנפוצים ביותר הקיימים במיקרוביום של דרכי הנשימה, במיוחד בדרכי הנשימה התחתונות. שפע קומנסאלי נמוך, דלקת נויטרופלית ותוצאות שליליות מתלווים לרוב H. influenzae הַדבָּקָה.

לגבי המחקר

החוקרים של המחקר הנוכחי היו מעוניינים לקבוע האם הדומיננטיות של מיקרואורגניזמים במיקרוביום של דרכי הנשימה יכולה לתפקד כתכונה הניתנת לטיפול באסתמה קשה. הם שיערו ששינוי זה ייצפה רק בדרכי הנשימה התחתונות, וכתוצאה מכך יתרום לדלקת נויטרופלית עמידה לטיפול הנגרמת על ידי שחרור ציטוקינים מסוג 1.

דגימות ליחה ואף התקבלו ממטופלים עם אסתמה חמורה מקבוצת אוקספורד ווססקס. DNA שהופק מדגימות אלה נבדק על ידי רצף מטאנומי ארוך קריאה, שבעקבותיו שולבו נתונים גנטיים ברמת המין עם פרמטרים קליניים ופרמטרים פרוטאומיים בדרכי הנשימה.

תגובות חיסוניות שונות

למשתתפים בשתי העוקות היו נתונים דמוגרפיים דומים, תפקודי ריאות ושימוש בקורטיקוסטרואידים בשאיפה. קורטיקוסטרואידים דרך הפה היו נפוצים יותר בקבוצת ווסקס, מכיוון שאנשים אלה גויסו לפני שימוש תכוף בתרופות ביולוגיות.

אסתמה ניוטרופילית זוהתה ב-25.5% מהחולים עם אסטמה קשה, בעוד ש-39% סבלו מאסטמה פאוציגרנולוציטית. המעשנים הנוכחיים היוו 33% מקבוצת המחקר, עם פחות מעשר שנות חפיסה ממוצעות שעישנו.

רק חולי אסטמה חמורה נכללו בקבוצת אוקספורד. ספירת אאוזינופילים בדם גבוהה נצפתה באנשים אלה, כאשר ליחה אאוזינופילית דווחה ב-36.7%.

בשתי העוקות, בקרת המחלה הייתה לרוב גרועה בחולים עם אסתמה קשה.

פרופיל מיקרוביאלי שונה באסתמה קשה

בקבוצת ווסקס, מיקרוביום הליחה היה דומה בין אנשים בריאים לאלה עם אסתמה קלה. עם זאת, בקרב 81 חולים עם אסתמה חמורה, למעלה מ-23% מהמיקרוביומים הראו דומיננטיות של פתוגן נשימתי אחד במהלך יציבות קלינית.

H. influenzae, M. catarrhalis , S. pneumoniaeו P. aeruginosa היו המינים הדומיננטיים בעשרה, ארבע, ארבע ודגימה אחת, בהתאמה. דומיננטיות של פתוגן יחיד על ידי H. influenzae, מ. catarrhalis, S. pneumoniaeו טי וויפלי קשור לאסטמה נויטרופלית, יחד עם דלדול Firmicutes, סמן ידוע לתוצאות גרועות.

חולי אסתמה אאוזינופילית היו בעלי סיכוי גבוה יותר להפגין גבוה יותר M. catarrhalis, S. intermedius ו V. parvula שפע עם שפע נמוך יותר של H. influenzae ו S. pneumoniae. אסתמה פאוציגרנולוציטית הייתה קשורה לכמות נמוכה יותר של M. catarrhalis, H. influenzaeו ט. וויפלי.

אסתמה ניוטרופילית הייתה קשורה לרמות גבוהות יותר של ציטוקינים ופרוטאזות מסוג 1. H. influenzae הדומיננטיות ניבאה רמות גבוהות יותר של חלבון קטיוני אאוזינופיל, אלסטאז ו-IL-10, ובכך הצביע על הפרעה בתגובה אימונולוגית נורמלית, התמדה של פתוגנים ועיצוב מחדש של דרכי הנשימה.

Rothia mucilaginosa הוא אנרוב פקולטטיבי שיכול לשגשג ברמות חמצן נמוכות יותר בדרכי הנשימה החסומות בריר. שפע מוגבר של מיקרואורגניזם זה נצפה במיקרוביומים ללא דומיננטיות של פתוגן יחיד.

Rothia mucilaginosa השפע היה קשור גם לרמות IL-6 ובמתאם הפוך לרמות גורם הגדילה של פיברובלסטים (FGF). FGFs מניעים שיפוץ דרכי הנשימה באמצעות היפרפלזיה של שרירים חלקים וכלי דם, אשר מופחתת על ידי טיפול אנטיביוטי.

באמצעות ניתוח בייסיאני, H. influenzae ו M. catarrhalis היו קשורים באופן עצמאי אך חזק לדלקת בדרכי הנשימה מסוג 1.

לא 'נתיב אוויר אחד, מחלה אחת'

המיקרוביום של דרכי הנשימה העליונות ופרופיל הציטוקינים היו שונים באופן משמעותי מזה של דרכי הנשימה התחתונות.

בהנחה שדגימות שטיפת האף וליחה מייצגות את שני המיקומים הללו, בהתאמה, נתיב הנשימה העליון מועשר עבור S. epidermidis ו S. aureus, ואילו נתיב הנשימה התחתון מועשר עבור Firmicutesבעיקר סטרפטוקוקוס מִין. דגימות שטיפת האף הראו שפע גבוה יותר של ד פיגרום, M. catarrhalis ו E. coli בהשוואה ל H. influenzae ו H. parainfluenzae.

Azithromycin יעיל לטיפול בפנוטיפים נויטרופיליים ולא נויטרופיליים של אסתמה קשה, אשר ניתן לייחס לדומיננטיות של H. influenzae, M. catarrhalisו S. pneumoniae. עם זאת, טיפול ממוקד לאחר אישור תכונה זו חשוב בהתחשב בעמידות נרחבת לאנטיביוטיקה זו.

מסקנות

המחקר הנוכחי הוא הראשון שבחן פרופילי מיקרוביום בדרכי הנשימה ברמת המין במדגם גדול של פרטים עם אסתמה קשה. דומיננטיות של פתוגן יחיד נצפתה ב-20-30% מהחולים הללו, כשהנפוץ שבהם היה H. influenzaeיחד עם חדירת נויטרופילים ודלקת מסוג 1.

המושג 'דרכי אוויר אחד, מחלה אחת' אינו חל על המיקרוביום של דרכי הנשימה באסתמה קשה."

ממצאי המחקר גם מדגימים את ההיתכנות של רצף Nanopore לזהות דומיננטיות של פתוגנים בפרקטיקה רפואית רגילה. יישומים עתידיים של טכנולוגיה זו יכולים להנחות את הטיפול האנטיביוטי המדויק של חולים עם אסתמה חמורה ומחלות אחרות של דרכי הנשימה.