יותר מ-70 גנים נקשרו להפרעת הספקטרום האוטיסטי (ASD), מצב התפתחותי שבו הבדלים במוח מובילים לשורה של התנהגויות משתנות, כולל בעיות בשפה, תקשורת חברתית, היפראקטיביות ותנועות חוזרות. מדענים מנסים להציק לאותם אסוציאציות ספציפיות גן אחר גן, נוירון אחר נוירון.
גן אחד כזה הוא אסטרוטקטין 2 (ASTN2). בשנת 2018, חוקרים מהמעבדה לנוירוביולוגיה התפתחותית באוניברסיטת רוקפלר גילו כיצד פגמים בחלבון המיוצר על ידי הגן שיבשו את המעגלים במוח הקטן בילדים עם מצבים נוירו-התפתחותיים.
כעת, אותה מעבדה גילתה שדפוק הגן כולו מוביל למספר התנהגויות סימני היכר של אוטיזם. כפי שהם מתארים במאמר חדש ב PNASעכברים שחסר להם ASTN2 הראו התנהגויות שונות באופן מובהק מחבריהם לקן הפראי בארבע דרכים מרכזיות: הם השמיעו והתחברו פחות אבל היו יותר היפראקטיביים וחוזרים על עצמם בהתנהגותם.
לכל התכונות הללו יש מקבילות אצל אנשים עם ASD. לצד התנהגויות אלו, מצאנו גם שינויים מבניים ופיזיולוגיים במוח הקטן".
מיכלינה הנזל, המחברת הראשונה של המאמר
"זהו ממצא גדול בתחום מדעי המוח", אומרת ראש המעבדה מרי א. האטן, שעבודתה התמקדה באזור המוח הזה במשך עשרות שנים. "זה גם מדגיש את הסיפור המתהווה הזה שלמוח הקטן יש תפקודים קוגניטיביים שהם די בלתי תלויים בתפקודים המוטוריים שלו."
תפקיד לא צפוי
בשנת 2010, המעבדה של Hatten גילתה שחלבונים המיוצרים על ידי ASTN2 הגן עוזר להנחות נוירונים בזמן שהם נודדים במהלך התפתחות המוח הקטן ויוצרים את המבנה שלו. במחקר של 2018, הם בחנו משפחה שבה שלושה ילדים סבלו גם מהפרעות נוירו-התפתחותיות וגם ASTN2 מוטציות. הם מצאו שבמוח מפותח, לחלבונים יש תפקיד מנחה דומה: הם שומרים על השיחה הכימית בין נוירונים על ידי הרחקת קולטנים מהמשטחים העצביים כדי לפנות מקום לקולטנים חדשים להסתובב פנימה. בגן שעבר מוטציה, החלבונים אינם מצליחים לפעול והקולטנים נערמים, וכתוצאה מכך פקק תנועה שמפריע לחיבורים ותקשורת נוירונים. ניתן היה לראות השפעה זו במצוקותיהם של הילדים, שכללו מוגבלות שכלית, עיכובים בשפה, הפרעות קשב וריכוז ואוטיזם.
הממצא היה חלק ממכלול הוכחות הולך וגובר לכך שהמוח הקטן, המבנה הקורטיקלי העתיק ביותר במוח, חשוב לא רק לשליטה מוטורית אלא גם לשפה, קוגניציה והתנהגות חברתית.
עבור המחקר הנוכחי, הנזל רצה לראות מה משפיע על היעדרות מוחלטת של ASTN2 ייתכן שיש לגן על מבנה המוח הקטן ועל התנהגות. בשיתוף פעולה עם מחברי המחקר זכי הורן, פוסט-דוקטורט לשעבר במעבדת Hatten, ובסיוע משיאוצ'ינג גונג, מ-Will Cornell Medicine, הנזל הקדיש שנתיים ליצירת עכבר נוקאאוט חסר ASTN2ולאחר מכן חקר את המוח והפעילות של עכברים תינוקות ומבוגרים כאחד.
הקבלות התנהגותיות
עכברי הנוקאאוט השתתפו במספר ניסויים התנהגותיים לא פולשניים כדי לראות כיצד הם השוו לחבריהם לקן מהסוג הבר. עכברי הנוקאאוט הראו מאפיינים שונים בעליל בכולם.
במחקר אחד, החוקרים בודדו לזמן קצר עכברים תינוקות, ואז מדדו באיזו תדירות הם קראו לאמהותיהם באמצעות קולות קוליים. צלילים אלה הם חלק מרכזי בהתנהגות החברתית ובתקשורת של עכבר, והם אחד מהסממנים הטובים ביותר שיש לחוקרים להערכת הקבלות לכישורי השפה האנושית.
הגורים מהסוג הבר מיהרו לקרוא לאמהותיהם באמצעות צלילים מורכבים משנים גובה, בעוד גורי הנוקאאוט העניקו פחות קריאות וקצרות בטווח גובה מוגבל.
בעיות תקשורת דומות שכיחות אצל אנשים עם ASD, אומר הנזל. "זה אחד המאפיינים הכי מובהקים, אבל זה קיים לאורך הספקטרום", היא אומרת. "חלק מהאוטיסטים לא מבינים מטאפורה, בעוד שאחרים מהדהדים שפה שהם שמעו, ואחרים לא מדברים בכלל."
בניסוי אחר, החוקרים בדקו כיצד ASTN2 עכברים יצרו אינטראקציה עם עכברים מוכרים וגם עם עכברים לא מוכרים. הם העדיפו ליצור אינטראקציה עם עכבר שהם מכירים ולא עם עכבר שהם לא מכירים. לעומת זאת, עכברים מסוג פרא תמיד בוחרים בחידוש החברתי של פנים חדשות.
גם לזה יש הקבלות בהתנהגות ASD אנושית, עם חוסר רצון מסביבות לא מוכרות ואנשים נפוצים, מוסיף הנזל. "זו תוצאה חשובה מאוד, כי היא מראה שעכברים עם מוטציית הנוקאאוט לא אוהבים חידוש חברתי ומעדיפים לבלות זמן עם עכברים שהם מכירים, מה שמתאים לאנשים עם ASD, שנוטים לאהוב אינטראקציות חברתיות חדשות פחות מאלה המוכרות. "
בניסוי שלישי, שני סוגי העכברים קיבלו דרור לחקור שטח פתוח למשך שעה. ה ASTN2 עכברים עברו מרחק משמעותי יותר מאשר העכברים האחרים, ועסקו בהתנהגויות חוזרות, כמו סיבוב במקום, 40% יותר. הן היפראקטיביות והן התנהגויות חוזרות ונשנות הן סימני היכר ידועים של ASD.
תקשורת שגויה בין אזורי מוח
כאשר הם ניתחו את המוח של ה ASTN2 עכברים, הם מצאו כמה שינויים מבניים ופיזיולוגיים קטנים אך ככל הנראה חזקים במוח הקטן. אחד מהם היה שלנוירונים גדולים הנקראים תאי Purkinje יש צפיפות גבוהה יותר של קוצים דנדריטים, מבנים שמזוהים עם הסינפסות ששולחות אותות עצביים. אבל הם זיהו את השינוי הזה רק באזורים שונים של המוח הקטן. "לדוגמה, מצאנו את ההבדל הגדול ביותר באזור הוורמיס האחורי, שבו נשלטות התנהגויות חוזרות ובלתי גמישות", אומר הנזל.
המדענים מצאו גם ירידה במספר עמודי השדרה הדנדריטיים הבלתי בשלים הידועים בשם פילופודיה ובנפח סיבי הגליה של ברגמן, המסייעים בנדידת התאים.
"ההבדלים הם די עדינים, אבל ברור שהם משפיעים על אופן ההתנהגות של העכברים", אומר האטן. "השינויים כנראה משנים את התקשורת בין המוח הקטן לשאר המוח".
בעתיד, החוקרים מתכננים לחקור תאים מוחיים אנושיים, אותם הם מפתחים כבר חצי תריסר שנים מתאי גזע, וכן תאים עם ASTN2 מוטציות שנתרמו על ידי המשפחה במחקר 2018.
"אנחנו רוצים לראות אם אנחנו יכולים למצוא הבדלים מקבילים למה שמצאנו בעכברים בתאים אנושיים", אומר האטן.
היא ממשיכה, "אנחנו רוצים גם לבחון את הביולוגיה המפורטת של גנים אחרים הקשורים לאוטיזם. יש עשרות כאלה, אבל אין משותף מוסכם שמחבר אותם יחד. אנחנו מאוד נרגשים שהיינו מסוגל להראות בפירוט מה ASTN2 כן, אבל יש הרבה יותר גנים לחקור."
