אסטרטגיית חיסון חדשה מראה הבטחה בחיזוק החסינות ובשליטה בהתפשטות השפעת בחזירים

לאחרונה פתוגנים של PLoS מחקר מעריך את היעילות של פרוטוקול חיסון נגד שפעת חי מוחלש (LAIV) שפותח לאחרונה ביצירת תגובות חיסוניות במודל של חיות חזיר.

לִלמוֹד: הערכה של אסטרטגיית חיסון דחיפה תוך-שרירית חדשה נגד שפעת במודל החזיר. קרדיט תמונה: ezps / Shutterstock.com

חיסוני שפעת מוחלשים חי נגד נגיף השפעת

LAIVs מעוררים תגובה חיסונית מקומית המכוונת נגד מספר אנטיגנים ויראליים. ההמגלוטינין (HA), סוג ספציפי של אימונוגלובולין A (IgA) המופרש לדרכי הנשימה, יכול לחסום את הנגיף בנקודת כניסתו ולמנוע את התפשטותו. שלא כמו חיסוני שפעת מסורתיים, LAIVs אינם דורשים אדג'ובנט ומספקים חסינות למשך זמן ארוך יותר.

עם זאת, אתגר מרכזי בפיתוח LAIV הוא יכולת שכפול נאותה, שעלולה להוביל להחלשת יתר של הנגיף, אשר מונעת לאחר מכן את היכולת ליצור תגובה חיסונית מתמשכת. באופן השוואתי, חיסון לא מוחלש מספיק עלול להוביל לנשירה ויראלית מדרכי הנשימה העליונות, ובכך להגביר את הסיכון להופעת וירוסים ארסיים יותר. לפיכך, מציאת איזון הולם בין השגת אימונוגניות מספקת תוך הבטחת בטיחות גישת החיסון הזו היא חיונית.

על המחקר הזה

עד כה פותחו מספר LAIVs. לדוגמה, LAIVs המבוססים על וירוסים מותאמים לקור מומלצים לאנשים בין הגילאים שנתיים עד 49. אסטרטגיות LAIV אחרות משתמשות בנגיף השפעת הרקומביננטי A (IAV) עם חלבון שונה שאינו מבני 1 (NS1).

בעבר, מחברי המחקר הנוכחי פיתחו את המועמד הרקומביננטי LAIV NS1(1-126), שקודד לחלבון NS1 קטום בקצה C ושילב אותו עם מוטציה בגן PA (NS1(1-126)-ΔPAX). שינוי זה של הגן PA, שמנע ביטוי חלבון PA-X, הגביר את פרופיל הבטיחות של המועמד NS1(1-126) LAIV.

וירוסים רקומביננטיים קשורים למוות מופחת של תאים אפופטוטיים, שכפול ויראלי מוחלש ושיפור באינדוקציה של תגובה חיסונית מולדת בקו תאי אפיתל סמפונות חזיריים. המחקר הנוכחי נועד להעריך את היעילות של מועמדי LAIV אלה באמצעות א in vivo דגם חזיר.

במחקר הראשון בבעלי חיים, 15 חזירים בריאים בני 10 שבועות הוקצו לשלוש קבוצות שנדבקו תוך-אף ב-ph1N1/09, pH1N1/09-NS1(1-126) או VSV-Luc כביקורת.

המחקר הניסיוני השני נועד להעריך את ההשפעות של פרוטוקול חיסון ראשוני/הגבר חדש. לשם כך, 25 בריאים בני 10 שבועות נטולי פתוגן ספציפי (SPF) הועברו תחילה תוך שרירית עם VSV-H1 או ה-VSV-Luc הביקורת ולאחר מכן חוזקו עם חיסון באף של NS1(1-126)-ΔPAX או NS1( 1-126) ΔPAX LAIV.

ממצאי המחקר

זיהום NS1(1-126) הוביל להפרשה ויראלית ברמות נמוכות משמעותית והפחתת רמות נוגדנים ספציפיים ל-pH1N1/09 ​​בהשוואה לזיהום מסוג פראי. עם זאת, רמות IgG ספציפיות לווירוס נותרו גבוהות באופן דומה בדגימות שטיפה ברונכיואלוואולרית (BAL) הן ב-NS1(1-126) והן בחזירים נגועים מסוג בר.

בעלי חיים שהועברו תחילה עם וקטור הבקרה VSV-Luc ולאחר מכן חוסנו עם NS1-(1-126) ΔPAX הפגינו נשירה מופחתת של חומצה ריבונוקלאית ויראלית (RNA), בעוד שלא נצפתה נשירה ויראלית בחזירים שהוחלו בתחילה עם VSV-H1 ולאחר מכן. מוגברת עם NS1(1-126) ΔPAX לאחר שישה ימים.

רמות IgG ו-IgA בסרום לא זוהו בעקבות חיסון ראשוני עם VSV-H1; עם זאת, נצפתה תגובה חזקה של נוגדנים לאחר חיזוק עם NS1(1-126)-ΔPAX או NS1(1-126) LAIV. בעוד שרמות ה-IgA בנסיוב הגיעו לשיא לאחר שבועיים, ואחריה ירידה חדה, רמות ה-IgG בנסיוב עלו שבועיים לאחר חיסון המאיץ וירדו באיטיות לאחר מכן.

חיסון ראשוני עם VSV-H1 לא יצר רמה גבוהה של נוגדנים מנטרלים וירוסים. עם זאת, חיזוק עם NS1(1-126)-ΔPAX או NS1(1-126) LAIV הוביל לעלייה משמעותית בנוגדנים מנטרלים וירוסים וב-CD4⁺ תאי T.

CD4⁺ תאי T ביטאו גורם נמק גידול (TNF) ואינטרפרון γ (IFNγ), באופן עצמאי וביחד, אך לא אינטרלוקין 17 (IL-17). השפעות אלו נעדרו בחזירים שחוסנו עם הביקורת VSV-Luc ולאחר מכן חוזקו עם NS1(1-126)-ΔPAX.

לאחר חיסון הדחף שלהם, חזירים חוסנו תוך-נאזלית עם pH1N1/09 ​​כדי לקבוע את היעילות של פרוטוקול חיסון זה נגד זיהום. לשם כך, לא זוהה RNA ויראלי בדגימות האף שהתקבלו מ-VSV-H1/NS1(1-126) ΔPAX, VSV-H1/NS1(1-126) ו-VSV-Luc/NS1(1-126)-ΔPAX קבוצות.

מסקנות

ממצאי המחקר מצביעים על כך שפרוטוקול החיסון המוצע גרם לחסינות מערכתית ספציפית ל-IAV במונחים של תאי Th1 זיכרון משופרים, IgG ונטרול טיטר נוגדנים. חיסון ראשוני עם VSV-H1 והגברה שלאחר מכן עם NS1(1-126)-ΔPAX LAIV הגדילו את הבטיחות על ידי הפחתה משמעותית של נשירת LAIV ומניעת נשירת וירוס אתגר.

פרוטוקול החיסון החדשני של prime/boost שנקבע במחקר זה יתמוך ככל הנראה בפיתוח עתידי של אסטרטגיות חיסונים מהדור הבא לניהול מגיפות שפעת עונתיות בצורה יעילה יותר. חסינות הרירית שנוצרת על ידי גישה זו יכולה לשפר את חסינות העדר, למתן את התפשטות IAV, ואולי לשלוט במגיפות IAV עתידיות, שכן אסטרטגיה זו יכולה להיות מותאמת בקלות ולתזמון לתתי-סוגי IAV המתעוררים.