עולם הטבע עשיר בתרכובות כימיות בעלות סגולות רפואיות יוצאות דופן. דוגמה בולטת היא פניצילין, שהתגלה במקרה מה- פניציליום עוֹבֶשׁ. גילוי זה חולל מהפכה בטיפול בזיהומים חיידקיים והדגיש את הפוטנציאל של תרכובות טבעיות ברפואה. מאז, הזיהוי, הבידוד והסינתזה של תרכובות ביו-אקטיביות חדשות מצמחים, פטריות וחיידקים הפכו לבסיס לפיתוח תרופות.
לאחרונה, שתי קבוצות של תרכובות ביו-אקטיביות טבעיות זכו לתשומת לב משמעותית: violaceoids A-F מהפטרייה Aspergillus violaceofuscus ו-eutyscoparols AG מהפטרייה Eutypella scoparia. תרכובות אלה חולקות מבנים דומים, הכוללות קבוצת קווינול 2,3-אלקילטיבית וקבוצת הידרוקסי-מתיל, ומאמינים שיש להן תכונות אנטי מלריה ואנטי בקטריאליות. לאחר הגילוי הראשוני שלהם ב-2014 ו-2020, מדענים עבדו לייצר תרכובות אלו בכמויות גדולות יותר לצורך מחקר נוסף.
במחקר שנערך לאחרונה, חוקרים מאוניברסיטת טוקיו למדע (TUS), בראשות פרופסור חבר טאקאצוגו מוראטה ופרופסור איסאמו שיינה מהמחלקה לכימיה יישומית, הפקולטה למדע, השיגו התקדמות משמעותית על ידי פיתוח שיטה יעילה לסינתזה של eutyscoparol A ו violaceoid C. עבודתם, מוצגת על הכריכה של כרך 13, גיליון 7 של כתב העת האסייתי לכימיה אורגניתופורסם ב-25 באפריל 2024, עלול להוביל לטיפולים או תרופות חדשות.
"אוטיסקופרול היא קבוצה של תרכובות שפעילותן הפרמקולוגית לא נחקרה לעומק. המטרה שלנו הייתה לאפשר זאת באמצעות סינתזה מלאכותית ולתמוך בפיתוח תרופות חדשות". אומר ד"ר מוראטה.
החוקרים השתמשו בניתוח רטרו-סינתטי כדי לפשט את תהליך הייצור. גישה זו מפרקת מולקולות מורכבות לחומרים פשוטים ונגישים יותר. הם השתמשו בשיטה זו כדי לסנתז eutyscoparol A (4) ו-violaceoid C (3) החל מדיניטרילים זמינים מסחרית (6) דרך violaceoid A (1) אמצעי ביניים. דיניטרילים נבחרו מכיוון שקל להשיג אותם וניתן להמירם לאלדהידים (5), שהם מבשרים לתוצרי ביניים violaceoid A. כדי להכין את האלדהיד (5), דיניטריל (6) הוסב לראשונה לדיסטר. לאחר מכן, קבוצות ההידרוקסי בדיאסטר היו מוגנות באמצעות קבוצת tert-butyldiphenylsilyl (TBDPS) ליצירת אתר מוגן. האתר הזה הופחת ליצירת דיול סימטרי. קבוצת הידרוקסי אחת בדיול הוגנה לאחר מכן באופן סלקטיבי כדי ליצור אתר טטרהידרופירניל (THP) דה-סימטרי, שחוסן כדי לייצר את האלדהיד.
כשהאלדהיד הוכן, החוקרים המשיכו לסנתז וילסואיד A (1) ו rac-violaceoid B (2) מתווך דרך סדרה של תגובות. כדי להכין violaceoid A (1), האלדהיד עבר תחילה אלקילציה ליצירת תוצר ביניים, אשר הומר לאחר מכן לאולפין באמצעות מסילציה או ריאגנט Julia-Kocienski. קבוצת ההגנה על THP באולפין הוסרה עם איזופרופיל אלכוהול כדי לייצר אלכוהול. לבסוף, שתי קבוצות TBDPS הוסרו מהאלכוהול כדי לקבל violaceoid A (1). ראק-violaceoid B (2) סונתז בשיטות דומות.
שיפורים אלו הפכו את התהליך ליעיל הרבה יותר. החוקרים סינתזו וילאסואיד A (1) ב-8 שלבים עם תשואה של 33%, בהשוואה לתהליך הקודם בן 10 השלבים שהיה לו רק 11% תשואה. באופן דומה, הם התכוננו rac-violaceoid B (rac–2) ב-8 שלבים עם תשואה של 35%, שיפור בהשוואה לתהליך הקודם בן 9 השלבים עם תשואה של 15%.
לאחר סינתזה מוצלחת של תוצרי הביניים, החוקרים המשיכו לייצר ויולאסואיד C (3) ו-eutyscoparol A (4). הסינתזה של violaceoid C (3) היה פשוט יחסית, כולל הידרוגנציה של הקשר הכפול ב-violaceoid A (1) כדי להניב violaceoid C (3) עם יעילות גבוהה. עבור eutyscoparol A (4), החוקרים עשו מתיל סלקטיבי של שתיים משלוש קבוצות ההידרוקסי ב-violaceoid A (1) על ידי ריפלוקס של תערובת התגובה עם אשלגן קרבונט ויודומתאן. בסך הכל, violaceoid C (3) סונתז בתשעה שלבים עם תשואה של 30%, ו-eutyscoparol A (4) בתשעה שלבים עם תשואה של 28%.
עם תפוקות משופרות ושלבי סינתזה פשוטים יותר, הגישה המוצעת מקלה על ייצור תרכובות אלה בקנה מידה גדול יותר ויכולה להוביל למחקר נוסף על התכונות הטיפוליות הפוטנציאליות שלהן. "הסינתזה של violaceoid A ו-eutyscoparol C בסקאלה של תת-גרם תעזור לנו לחקור את ההשפעות הפרמקולוגיות שלהם, שאנו מצפים לכלול פעילויות ציטוטוקסיות, אנטיבקטריאליות ואנטי מלריה." מסכם פרופ' שיינה.
