במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת אימונולוגיה של הטבע, חוקרים חוקרים את ההשפעות של אותות מיקרו-סביבה על הבחירה במרכזי נבט ברירית ותפקידם בהתפתחות של לימפומות תאי B.
לימוד: Gα13 מגביל שגשוג מונע על ידי חומרים מזינים במרכזי נבט ברירית. קרדיט תמונה: Nemes Laszlo / Shutterstock.com
תפקידם של תאי B במרכזי נבט ברירית
חומרים שמקורם במעיים מווסתים מרכזי נבט (GCs) ברקמות הריריות, וכתוצאה מכך, מעורבים בהומאוסטזיס ובתהליכי בחירה מונעי קולטן אנטיגן. למרות ש-GCs נחקרים לעתים קרובות בהקשר של חיסון או זיהום, הם יכולים להתפתח גם במהלך הומאוסטזיס קבוע ותחזוקה של רקמות רירית.
GCs כרוניים יכולים להתפתח עקב השפעות מהמיקרוביוטה והתזונה של המעיים. עם זאת, עדיין לא ברור אילו גורמים תזונתיים ספציפיים מעורבים ב-GCs רירי.
הכניסה של תאי B ל-GCs עלולה לגרום למוטציות מזיקות בתאי החיסון הללו ובהמשך להגביר את הסיכון ללימפומות מסוימות. לימפומה מפוזרת של תאי B גדולים (DLBCL), הסוג הנפוץ ביותר של לימפומה קשורה להטרוגניות גנטית משמעותית הנובעת מתאים שונים שמתחילים את התהליך הסרטני.
תת-הסוג GC B-cell (GCB) דמוי DLBCL מקורו ב-GCBs. אובדן מוטציות בתפקוד בתת-יחידת החלבון G alpha 13 (GNA13), המקודדת ל-Gα13, נצפות לעתים קרובות ב-GCB-DLBCL עם ביטוי מוגבר של MYC, חלבון בעל תפקיד קריטי הן בצמיחת התאים והן בחלוקה.
מסלולי איתות סלולריים המתווכים על ידי Gα13 מובילים להפחתת הגירה תאית, אשר מגבילה לאחר מכן GCBs לנישות של תאי B כגון מח העצם, איברים לימפואידים משניים, GCs ורקמות היקפיות. פעילות Gα13 יכולה גם למנוע הצטברות של תאי B ב-GCs, אשר עשויה להיות מתווך על ידי עיכוב של phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K)/protein kinase B (Akt).
למרות של-MYC ו-Gα13 יש תפקידים משותפים בתהליכים אלה, המנגנונים המולקולריים המעורבים בקשר בין שני החלבונים הללו נותרו לא ברורים. ההשפעה של חוסר ויסות PI3K/Akt על הצטברות GC בהיעדר Gα13 דורשת גם חקירה נוספת.
לגבי המחקר
החוקרים חקרו את שכיחות הגידול בעכברים שחסרים Gα13 בתאי B בוגרים בין גיל 10 ל-25 חודשים. גידולים חסרי Gα13 בלוטות לימפה (mLN) הושגו מעכברים אלה כדי לקבוע אם היעדר Gα13 סיפק יתרון בסביבה תחרותית.
Gna13f/f עכברים הוכלאו עם אלה שיש להם אללים לכתב גורל הניתנים להשראת טמוקסיפן ל-GC כדי לחקור אם אובדן Gα13 הביא לעומס מוטציה מוגבר עקב מגורים מתמשכים של שיבוטים חסרי Gα13 במרכזי הנבט של בלוטות הלימפה המזנטרים.
החוקרים קבעו גם האם מחסור ב-Gα13, עם ובלי פעילות מוגברת של Akt, מעכב את PI3K/Akt.
התפקיד של מחסור ב-Gα13 בצמיחה ובשגשוג של GC בבלוטות לימפה מזנטריות נחקר גם הוא. לשם כך, בוצע ריצוף של חומצה ריבונוקלאית חד-תאית (RNA) כדי לנתח GCBs מבודדים מבלוטות לימפה mesenteric (mLNs) או בלוטות לימפה היקפיות מחוסנות (pLNs) בעכברים מסוג פרא (WT) או Gα13.
החוקרים העריכו את היעד המכניסטי של איתות rapamycin (mTOR) קומפלקס 1 (mTORC1) בתאים חסרי Gα13, אשכול מדולדל של תאים המבטאים התמיינות 4 (CD4+) ומולקולות שמקורן בלימפה במעיים. הם גם מדדו ספירת mLN GCB וביטוי פרוטו-אונקוגן Myc בבקרה וכימרות מח עצם נוק-אאוט של Gα13. הם גם בחנו את התפקיד של חלבוני הובלה של גלוטמין בדלדול של Gα13 ב-mLN GCBs.
ממצאי המחקר
עכברים חסרי Gα13 פיתחו לימפומות ספונטניות בתאי B mLN אך לא במדבקות של פייר. יתרה מכך, התפשטות מוגברת של GCB נצפתה בבלוטות לימפה מנקזות במעיים, אשר תרמה לאחר מכן להתפתחות לימפומה.
גלוטמין בתזונה הגביר את הגישה ללימפה של המעי ב-mLN, ובכך מקדם את התפשטות ה-GCB חסרת Gα13, מה שעשוי להסביר את נוכחות הלימפומות במעי. מחסור ב-Gα13 הגביר את התפשטות mLN על ידי הגדלת פעילות mTORC1 ורמות פרוטו-אונקוגן של Myc, ובכך הוביל לתגובות GC.
נראה כי ל-GCBs חסרי Gα13 יתרון תחרותי, מכיוון שהם יכולים לגדול בהצלחה ב-mLNs ללא תמיכה בתאי T או השפעה מהמיקרוביום של המעי. אובדן איתות מעכב בתיווך Gα13 על איתות mTORC1 וביטוי Myc עשוי לשפר תדלוק בלתי תלוי בתאי T של GCBs חסרי Gα13, ובכך להוביל לשגשוג תחרותי ולהתמדה משובטית במצב GC.
איתות Gα13 מעכב את צמיחת mLN GC, בעוד שביטוי Myrstoylated Akt (Myr-Akt) בתאי B בוגרים מקדם את היווצרות הפנימית של GCBs ב-mLNs, ובמידה פחותה, בקרב pLNs מחוסנים. הביטוי הגנטי של Myr-Akt קידם גם את הפיתוח של GCB של אזור אור (LZ) בבלוטות לימפה מזנטריות והיקפיות.
כימרות מעורבות החסרות ב-Gα13 הראו שגשוג GCB מוגבר והפחתת שגשוג pLN. מזונות תזונתיים קידמו את הפיתוח של GCBs חסרי Gα13 ב-mLNs. Rapamycin עיכב את mTORC1, והפחית את היתרון התחרותי של תאי B חסרי Gα13 בַּמַבחֵנָה. GCBs חסרי mLN ב-Gα13 הפגינו Myc וריבוי משופרים, תלויים בעיקר ב-mTORC1, in vivo.
השלכות
המחקר מראה שמוטציות אונקוגניות יכולות לעקוף הומאוסטזיס רגיל ולקדם את התפשטותם של תאים סרטניים באופן ספציפי לרקמות. נראה כי התכווצות נישה שולטת בהתפתחות GC, ואילו גלוטמין בתזונה משפיעה על בחירת GC ברקמות הריריות. מוטציות במסלול Gα13 משפרות את הממאירות והטרופיזם של המעיים בלימפומות אגרסיביות.
מחקרים מעטים חקרו האם מחיקת Gα13 מובילה לטרופיזם של המעיים המוגבר בלימפומה אנושית. יתר על כן, נותר חוסר במחקר אפידמיולוגי הקושר משתנים תזונתיים לסיכון לפתח לימפומה. לפיכך, יש צורך במחקר נוסף כדי לחקור את תפקידה של התזונה בהתפתחות לימפומות והאם ניתן לשלב התערבויות תזונתיות בטיפול במחלה זו.
