האם אדם יחלה ב-COVID-19 במחלה קשה או לא תלוי, בין היתר, בגורמים גנטיים. עם זאת בחשבון, חוקרים מבית החולים האוניברסיטאי בון (UKB) ומאוניברסיטת בון, בשיתוף עם צוותי מחקר אחרים מגרמניה, הולנד, ספרד ואיטליה, חקרו קבוצה גדולה במיוחד של אנשים שנפגעו. הם אישרו את התפקיד המרכזי והידוע כבר של הגן TLR7 בקורסים חמורים של המחלה בגברים, אך הצליחו גם למצוא עדויות לתרומה של הגן בנשים. בנוסף, הם הצליחו להראות ששינויים גנטיים בשלושה גנים אחרים של מערכת החיסון המולדת תורמים ל-COVID-19 חמור. התוצאות פורסמו כעת בכתב העת "Human Genetics and Genomics Advances".
למרות שמספר המקרים החמורים בעקבות ההידבקות בנגיף SARS-CoV-2 ירד, עדיין יש עניין רב להבין מדוע, בשיאה של מגיפת הקורונה, הזיהום היה חמור אצל אנשים מסוימים אך לא אצל אחרים.
זה חשוב מכיוון שהוא נותן לנו מידע על התפקוד והתגובה של מערכת החיסון כאשר היא באה במגע לראשונה עם פתוגן. אם נבין טוב יותר כיצד מתפתחים קורסים חמורים של המחלה, נוכל לזהות אנשים בסיכון ולהגן עליהם טוב יותר או לפתח טיפולים ממוקדים. אנו מניחים שניתן להעביר את הממצאים לפחות בחלקם למגיפות עתידיות".
קרסטין לודוויג, פרופסור, המכון לגנטיקה אנושית, בית החולים האוניברסיטאי בון
קרסטין לודוויג היא גם חברה ב-Cluster of Excellence ImmunoSenstation2 ובאזור המחקר הטרנס-דיסציפלינרי (TRA) "חיים ובריאות" באוניברסיטת בון.
בנוסף לסיבות אפשריות רבות כגון עלייה בגיל או מצבים קיימים, המבנה הגנטי של אנשים מסוימים עלול לגרום למהלך חמור של המחלה. עבודה מוקדמת במגיפה כבר זיהתה גנים מושפעים, שרובם מעורבים בתגובה החיסונית המולדת. הגן עם העדויות החזקות ביותר עד כה הוא הגן TLR7, שזוהה כגורם למחלה בשני זוגות של אחים הולנדים עם מקרים חמורים בקיץ 2020. עם זאת, עדיין לא היה ידוע באיזו מידה ההשפעה של גנטיקה שינויים ב-TLR7 אינם תלויים בגורמי סיכון אחרים שאינם גנטיים, כגון עלייה בגיל או מחלות קודמות, והאם ישנם גנים אחרים שבהם מה שנקרא מוטציות מגדילות באופן משמעותי את הסיכון ל-COVID חמור.
סיכון מוגבר ל-Covid-19 חמור טמון בשלושה גנים נוספים בנוסף ל-TLR7
במחקר שפורסם לאחרונה, קבוצת מחקר בינלאומית בראשות פרופ' לודוויג בחנה את רצפי הגנים של 52 גנים מועמדים, כולל TLR7, במדגם גדול יחסית של חולים. באמצעות שיתופי פעולה עם קבוצות אירופאיות שונות, חוקרי בון השיגו גישה לחומר DNA מ-1,772 אנשים עם COVID-19 חמור ו-5,347 יחידי שליטה עם סטטוס SARS-CoV-2 לא ידוע מספרד ואיטליה – כלומר מאזורים שבהם שכיחות גבוהה מאוד וגבוהה. נצפתה שיעור תמותה, במיוחד בתחילת המגיפה. כל הנפגעים נדבקו בתקופה שבה חיסונים עדיין לא היו זמינים – לכן לא הייתה לאנשים אלה הגנה חיסונית והם נחשפו לנגיף כמעט "לא מוכנים".
בקבוצה גדולה זו של אנשים, מוטציות שהופכות את הגן TLR7 ללא תפקודי נצפו למעשה בתדירות גבוהה יותר בחולי COVID-19 שנפגעו קשות מאשר בקבוצת הביקורת. "ההעשרה הזו הייתה חזקה עוד יותר כאשר נחשבו רק אותם אנשים שנפגעו שבשל גילם ומצב בריאותם לא היה למעשה סיכון גבוה למהלך חמור. המשמעות היא שמוטציות מסוימות בגן זה מגדילות באופן משמעותי את סיכון להתקדמות חמורה", אומר מחבר ראשון ודוקטורנט במכון בון לגנטיקה אנושית Jannik Boos, שהיה אחראי על הפרויקט. בנוסף ל-TLR7, החוקרים של בון הצליחו לזהות גם מוטציות בשלושת הגנים האחרים TBK1, INFAR1 ו-IFIH1 בקבוצת האנשים שנפגעו קשות.
הבדלים ספציפיים למין בהתקדמות COVID-19 עקב גורמים תורשתיים?
לאחר מכן, החוקרים בון בחנו מקרוב את TLR7 ומצאו משהו מעניין: הגן TLR7 ממוקם על כרומוזום X, שלגברים יש רק עותק אחד, אבל לנשים יש שניים. "אז אם יש אובדן תפקוד של TLR7 בעותק אחד, לגברים אין יותר גן מתפקד – לנשים, לעומת זאת, עדיין יש עותק בריא, אז לפחות קצת מתפקד של TLR7. לכן זה היה מפתיע עבורנו מצאנו גם מוטציות TLR7 בתדירות גבוהה יותר בנשים עם קורסים חמורים של COVID-19", אומר ד"ר אקסל שמידט, תושב במכון לגנטיקה של האדם ובמחלקה לנוירופדיאטריה ב-UKB והוביל את המחקר עם פרופ' לודוויג. יחד עם הצוות של פרופ' אלכסנדר הוישן מבית החולים האוניברסיטאי Radboudumc בהולנד, מצאו החוקרים בון אינדיקציות ראשוניות לכך שסוג השינויים הגנטיים שונה אצל נשים: בעוד שאצל גברים המוטציות מובילות להיעדר TLR7, אצל נשים ה"שבור" נראה שגרסאות TLR7 מקיימות אינטראקציה עם העותקים ה"בריאים" ובכך גם משפיעות על תפקודם. "אנחנו מניחים ש-TLR7 יכול להיפגע גם אצל נשים עם נגיף קורונה חמור, אבל ככל הנראה באמצעות מנגנון ביולוגי אחר", אומר לודוויג, שעובד כעת עם קבוצות מ-Immunosensation2 אשכול כדי להבהיר האם השערה זו נכונה, ואם כן, מהן ההשפעות של מנגנון זה על מערכת החיסון.
