פורסם ב חקר סרטן קליני, תוצאות של מחקר פרה-קליני בראשות חוקרי קבוצת תאי הגזע והסרטן של מכון ואל ד'חברון לאונקולוגיה (VHIO), בראשות Héctor G. Palmer, סוללות את הדרך לטיפול ממוקד מערכתי בחולים עם pseudomyxoma peritonei, צורה נדירה של סרטן עם מעט מאוד אפשרויות טיפוליות זמינות. עבודה זו בוצעה בשיתוף פעולה עם עמיתים בבית החולים San Joan Despí Moises Broggi, ברצלונה.
החוקרים יצרו את האוסף הגדול ביותר של בַּמַבחֵנָה ו in vivo מודלים עכברים שמקורם במטופל של pseudomyxoma peritonei עם מזוהים KRAS ו BRAF מטרות שניתן לסמים להנחות את הבחירה של טיפולים ממוקדים מולקולריים. כהוכחה לקונספט, הם חקרו את היעילות הטיפולית של ה-BRAF מעכב encorafenib במודלים פרה-קליניים אלה. לחולים המציגים מוטציות אלו – המהווים כ-4-8% מהמקרים – יש פרוגנוזה גרועה. החוקרים הבחינו שטיפול ב-encorafenib הפחית משמעותית את צמיחת הגידול והארכת הישרדות בעכברים.
"התוצאות של מחקר הוכחת קונספט זה מייצגות צעד ראשון וחשוב לקראת פיתוח ויישום טיפול ממוקד מערכתי במרפאה עבור מטופלים אשר יכלו לראשונה להפיק תועלת מטיפולים מותאמים אישית בהתאמה מולקולרית. נכון לעכשיו, ניתוח ציטו-רדוקטיבי הוא עמוד התווך של טיפול, אך חולים רבים מפתחים הישנות מוקדמת ובסופו של דבר נכנעים להתקדמות המחלה קיים צורך רפואי דחוף לספק אסטרטגיות טיפוליות חדשות כדי להילחם במחלה זו בצורה יעילה יותר. אומר הקטור ג'י פאלמר, מחבר בכיר של מחקר זה.
Pseudomyxoma peritonei הוא סרטן לא מובן שמתחיל בדרך כלל בתוספתן בשכיחות של 1 עד 3 מקרים למיליון בשנה. למרות שהיא נדירה, יש סיכוי גבוה יותר שמחלה זו תאובחן אצל אנשים בני 40 ומעלה.
"יצרנו את האוסף הגדול בעולם של אורגנואידים ו-xenografts שמקורם בחולים מחולים עם pseudomyxoma peritonei והראינו שהם מודלים פרה-קליניים חזקים לחקר המחלה הזו. לשם כך, עיבדנו סך של 120 דגימות מ-50 חולים."מתבונן בג'ורדי מרטינז-קווינטנילה, חוקר בכיר בקבוצתו של פאלמר ושותף לכותב הראשון של מחקר זה יחד עם דבורה קאבוט, טכנאית מעבדה מאותה קבוצה.
חשיפת מוטציות הניתנות לתרופות: אפיון גנומי של מודלים פרה-קליניים וביופסיית מוצין תוך בטני
בפעם הראשונה, החוקרים השתמשו בביופסיית מוצין תוך בטנית כדי לזהות DNA של גידול במחזור (ctDNA) שמקורו בתאי סרטן. לאחר מכן הם זיהו את אותם מודלים פרה-קליניים המציגים מוטציות שניתן לסמים וראו כי 80% מהמודלים הפרה-קליניים שלהם הוצגו KRAS אוֹ BRAF מוטציות.
"בעוד שמוטציות בגן KRAS היו תכופות הרבה יותר, החלטנו להעריך את היעילות של מעכב BRAF encorafenib ב-BRAF שלנוV600E דגמים. מעכבי BRAF חוללו מהפכה בטיפול בסרטן המעי הגס גרורתי או מלנומה שעברה מוטציה ב-BRAF, בעוד שמעכבי KRAS נמצאים כעת בפיתוח שלב קליני. לפיכך, אנו מאמינים שעיכוב BRAF תהיה האופציה המהירה ביותר של טיפול מותאם מולקולרית באוכלוסיית חולים זו, במיוחד בהתחשב בכך שמונותרפיה של אנקורפניב כבר אושרה לטיפול בסוגי גידולים אחרים." מסבירה דבורה קאבוט.
תרבויות אורגנואידיות נגזרו מדרגות גבוהות BRAFV600Eבעכברים נוצרו דגימות חולים וגידולים עם מוטציה של pseudomyxoma peritonei. החוקרים הבחינו שטיפול ב-encorafenib האט את צמיחת הגידול בכל המקרים.
"לראשונה, הראינו שטיפול ממוקד מערכתי בפסאודומיקסומה פריטוני יכול לשלוט ביעילות על צמיחת הגידול במודלים של בעלי חיים. עיכוב BRAF יכול לייצג הזדמנות טיפולית חדשה עבור חולים עם מחלה שעברה מוטציה ב-BRAF שיש להם פרוגנוזה גרועה. הנתונים שלנו מראים הבטחה בהרחבת האונקולוגיה המדויקת לחולים אלה, שלראשונה יכלו להפיק תועלת מטיפולים ממוקדים מותאמים אישית", מסכם פאלמר.
השלב הבא יהיה לאמת נתונים אלה במודלים אחרים של BRAFמוטציה של pseudomyxoma peritonei כדי לאשר האם מעכבי KRAS, הנבדקים כעת בניסויים קליניים, מציגים את אותה פעילות אנטי-גידולית מערכתית במודלים של בעלי חיים.
עבודה זו נתמכה על ידי פרס ה-PMPnet Accelerator on Appendiceal Mucinous Neoplasms ו-Pseudomyxoma Peritonei: בניית קבוצה אירופאית רב-צנטרית להאצת נקודות מבט טיפוליות חדשות, במימון AECC, CRUK ו-AIRC, ועל ידי CIBERONC/ISCIII.
PMPnet – מאיץ למחקר PMP
מתואם על ידי Marcello Deraco ב-la Fondazione IRCCS Istituto Nazionale dei Tumori, במילאנו (איטליה), פרס האקסלרטור מעניק תמיכה לארבעה מוסדות עיקריים המתמחים מאוד בגידולים ממאירים על פני השטח של הצפק (PSM) ברחבי בריטניה, ספרד ואיטליה כדי לחקור פסאודומיקסומה פריטוני ולקדם. מחקר תרגום, פיתוח כלים פרוגנוסטיים, פלטפורמות אומיקס ומשאבי כימותרפיה חדשים לקראת שינוי נוף המחקר. בשילוב המומחיות של חוקרים מ-VHIO ובית החולים סן ג'ואן דספי מואיז ברוג'י בברצלונה, מכון לחקר הסרטן בבריטניה (CRUK) מנצ'סטר ואוניברסיטת מנצ'סטר בבריטניה, וה-Istituto di Candiolo, באיטליה, קונסורציום זה שואף להקים העוקבה הגדולה ביותר של חולים עם pseudomixoma peritonei באירופה, מתפתחת בַּמַבחֵנָה ו in vivo של מחלה זו, ולזהות מטרות טיפוליות חדשות כדי לסייע בפיתוח אסטרטגיות טיפוליות חדשות.
