הסיבה לכך שטיפול ממוקד בסרטן ריאות של תאים לא קטנים לא מצליח לעבוד עבור חלק מהחולים, במיוחד אלו שמעולם לא עישנו, התגלתה על ידי חוקרים מ-UCL, ממכון פרנסיס קריק ומ-AstraZeneca.
המחקר, שפורסם ב תקשורת טבעמראה שתאי סרטן ריאות עם שתי מוטציות גנטיות מסוימות נוטים יותר להכפיל את הגנום שלהם, מה שעוזר להם לעמוד בטיפול ולפתח עמידות אליו.
בבריטניה, סרטן הריאות הוא סוג הסרטן השלישי בשכיחותו והגורם המוביל למוות מסרטן. בסביבות 85% מהחולים עם סרטן ריאות יש סרטן ריאות של תאים לא קטנים (NSCLC), וזה הסוג הנפוץ ביותר שנמצא בחולים שמעולם לא עישנו. בהתחשב בנפרד, סרטן ריאות 'מעולם לא עישנת' הוא הגורם החמישי בשכיחותו למוות מסרטן בעולם.
המוטציה הגנטית הנפוצה ביותר שנמצאת ב-NSCLC היא בגן קולטן גורם הגדילה האפידרמיס (EGFR), המאפשר לתאים סרטניים לצמוח מהר יותר. זה נמצא בכ-10-15% ממקרי NSCLC בבריטניה, במיוחד בחולים שמעולם לא עישנו.
שיעורי ההישרדות משתנים בהתאם למידת התקדמות הסרטן, כאשר רק כשליש מהחולים עם NSCLC שלב IV ומוטציית EGFR שורדים עד שלוש שנים.
טיפולי סרטן ריאות המכוונים למוטציה זו, הידועים כמעכבי EGFR, זמינים כבר למעלה מ-15 שנים. עם זאת, בעוד שחלק מהחולים רואים את הגידולים הסרטניים שלהם מתכווצים עם מעכבי EGFR, חולים אחרים, במיוחד אלו עם מוטציה נוספת בגן p53 (המשחק תפקיד בדיכוי הגידול), לא מגיבים וחוות שיעורי הישרדות גרועים בהרבה. אבל מדענים וקלינאים לא הצליחו עד כה להסביר מדוע זה המצב.
כדי למצוא את התשובה, החוקרים ניתחו מחדש נתונים מניסויים של מעכב ה-EGFR החדש ביותר, Osimertinib, שפותח על ידי AstraZeneca. הם בחנו סריקות בסיס וסריקות מעקב ראשונות שנלקחו מספר חודשים לטיפול בחולים עם EGFR בלבד או עם מוטציות EGFR ו-p53.
הצוות השווה כל גידול בסריקות, הרבה יותר ממה שנמדד בניסוי המקורי. הם גילו שעבור חולים עם מוטציות EGFR בלבד, כל הגידולים קטנו בתגובה לטיפול. אבל עבור חולים עם שתי המוטציות, בעוד שחלק מהגידולים הצטמצמו, אחרים גדלו, מה שסיפק עדות לעמידות מהירה לתרופות. דפוס תגובה זה, כאשר חלק מהאזורים בסרטן, אך לא כולם, מתכווצים בתגובה לטיפול תרופתי בחולה בודד, מכונה 'תגובה מעורבת' ומהווה אתגר עבור אונקולוגים המטפלים בחולי סרטן.
כדי לחקור מדוע גידולים מסוימים בחולים אלה עשויים להיות מועדים יותר לעמידות לתרופות, לאחר מכן, הצוות חקר מודל עכבר עם מוטציה EGFR ו-p53 כאחד. הם גילו שבתוך גידולים עמידים בעכברים אלה, הרבה יותר תאים סרטניים הכפילו את הגנום שלהם, והעניקו להם עותקים נוספים של כל הכרומוזומים שלהם.
לאחר מכן החוקרים טיפלו בתאי סרטן ריאות במעבדה, חלקם עם מוטציית EGFR בודדת וחלקם עם שתי המוטציות, עם מעכב EGFR. הם גילו שבתוך חמישה שבועות מהחשיפה לתרופה, אחוז גבוה יותר משמעותית של תאים עם מוטציה כפולה וגם גנום כפול התרבו לתאים עמידים לתרופות חדשות.
הראינו מדוע קיום מוטציית p53 קשור להישרדות גרועה יותר בחולים עם סרטן ריאות שאינו קשור לעישון, שהוא השילוב של מוטציות EGFR ו-p53 המאפשרות הכפלת הגנום. זה מגביר את הסיכון של תאים עמידים לתרופות להתפתח באמצעות אי יציבות כרומוזומלית".
פרופסור צ'ארלס סוונטון, ממכון הסרטן של UCL וממכון פרנסיס קריק
חולי סרטן ריאות של תאים לא קטנים כבר נבדקו למוטציות EGFR ו-p53, אך אין כיום בדיקה סטנדרטית לגילוי נוכחות של הכפלה של הגנום כולו. החוקרים כבר מחפשים לפתח מבחן אבחון לשימוש קליני.
ד"ר קריספין היילי, ממכון הסרטן של UCL ואונקולוג קליני יועץ ב-UCLH, אמר: "ברגע שנוכל לזהות חולים עם מוטציות EGFR ו-p53, שהגידולים שלהם מציגים הכפלה של הגנום כולו, נוכל לטפל בחולים האלה בצורה סלקטיבית יותר. פירושו עשוי להיות מעקב אינטנסיבי יותר, טיפול קרינתי מוקדם או אבלציה למטרת גידולים עמידים, או שימוש מוקדם בשילובים של מעכבי EGFR, כגון Osimertinib, עם תרופות אחרות כולל כימותרפיה."
עבודה זו נתמכה על ידי מכון פרנסיס קריק, המקבל את מימון הליבה שלו ממחקר הסרטן בבריטניה, המועצה למחקר רפואי בבריטניה ו-Wellcome.
