מעט ידוע על הגנטיקה והביולוגיה של כורדומה, גידול עצם נדיר ואגרסיבי. כורדומות מתרחשות בכאחד למיליון אנשים בארה"ב בשנה ורק חמישה אחוזים מהם הם בילדים. גידולים אלה יכולים להופיע בכל מקום לאורך עמוד השדרה אצל מבוגרים. עם זאת, בילדים גידולים אלו מתרחשים בעיקר בבסיס הגולגולת, מה שהופך הסרה כירורגית מלאה למאתגרת או בלתי אפשרית. כל שאריות של גידול מטופלות במינונים גבוהים של קרינה, שעלולה לגרום נזק משמעותי למוח המתפתח.
צוות חוקרים בראשות Xiaowu Gai, PhD וג'קלין ביגל, PhD, FACMG, במרכז לרפואה מותאמת אישית בבית החולים לילדים בלוס אנג'לס, פרסם לאחרונה מחקר גנומי שחשף שני סוגים של גורמים גנטיים לכורדומה בילדים על ידי ביצוע כמה עבודת בילוש גנומית.
מציאת הסיבות המניעות את תת-הסוגים השונים של כורדומה יכולה להוביל לפיתוח אסטרטגיות טיפול טובות יותר לילדים. מחקרים קודמים נערכו בעיקר במבוגרים ואנו יודעים שגידולים של ילדים יכולים להופיע ולהתנהג אחרת".
קתרינה אוהלורן, MD, MS, נוירו-אונקולוגית ילדים והמחברת הראשונה של המחקר
לדוגמה, גידולים מוצקים בילדים נוטים יותר להיות מונעים על ידי שינויים בסיסיים בקווי הנבט – שינויים שיכולים לעבור לדורות הבאים – שמגבירים את הסיכון לסרטן.
כמה רמזים גנטיים
מחקרי כורדומה קודמים חשפו כי הפגם הגנטי העיקרי בתת-סוג אחד של המחלה, כורדומת ילדים מובחנת בצורה גרועה, הוא אובדן של SMARCB1, גן המקודד לחבר מפתח ב-SWI/SNF chromatin remodeling קומפלקס, שהוא קבוצה של חלבונים שמתחברים לעיצוב מחדש של האופן שבו DNA ארוז בתוך התא. אמנם היו גורמי סיכון גנטיים נוספים ומוטציות סומטיות (נרכשות) שזוהו בגידולים מתת-סוגים אחרים, לא היה מנגנון ביולוגי משותף המחבר את כל הווריאציות הללו. יתרה מכך, מחקרים גנומיים קודמים של כורדומה התמקדו רק בגנום ה-DNA הגרעיני, והזניחו לחלוטין את גנום ה-DNA המיטוכונדריאלי.
מבט מעבר לגנום ה-DNA הגרעיני ולגנים המקודדים בגרעין
צוות המחקר של CHLA זיהה ופרסם בעבר תפקידים סיבתיים ותורמים חזקים של גרסאות DNA מיטוכונדריאליות במגוון סוגי סרטן ילדים. במחקר הנוכחי, הם ביצעו חקירה של גנום כפול על ידי ריצוף האזורים המקודדים (אקסונים) של כל הגנים בגנום ה-DNA הגרעיני, כמו גם גנום ה-DNA המיטוכונדריאלי כולו, של 29 דגימות גידול כורדומה מ-23 מטופלים ילדים. בגלל הנדירות של chordoma, דגימות אלה נתרמו על ידי שישה מרכזים רפואיים אקדמיים שונים ברחבי המדינה. כדי לקבוע אם הממצאים שלהם היו ייחודיים לכורדומה בילדים, המחבר הראשון Hesamedin Hakimjavadi, PhD, מדען ביואינפורמטיקה קלינית ב-CHLA, ניתח את מערכי הנתונים של ריצוף הגנום המלא של 93 כורדומות והרקמות הנורמליות התואמות שלהם שנגזרו מקבוצה של 80 גולגולות בוגרות- חולי כורדומת בסיס.
אינדלים חריגים ומיטוכונדריה מתכת
הוכח כי גידולים מחמישה מתוך 23 חולי הקורדומה בילדים (22%) נושאים הוספות ומחיקות קצרות בתוך המסגרת (אינדלים) ARID1B גֵן. אותן מוטציות נמצאו ברקמה הרגילה מאחד מחמשת החולים. מחקרים חישוביים הוכיחו סבירות גבוהה שהם ממקור נבט אצל המטופלים הנותרים, מה שהצביע עליהם כגורמי סיכון לכורדומה בילדים.
חלק ניכר מהחולים הבוגרים עם כורדומה (5%) נשאו ARID1B אינדלים תורשתיים דומים. אמנם זה היה מספר נמוך יותר מזה של חולי כורדומה בילדים, אך הוא עדיין היה גבוה משמעותית ממה שדווח באוכלוסייה הכללית. ה ARID1B הגן מקודד לחבר של קומפלקס SWI/SNF, בדומה ל SMARCB1.
"ממצאים אלה מרמזים על מסלול מחלה שכיח בתת-סוגים שונים של כורדומה, שעשוי לשנות את ביטוי הגנים באמצעות פגמים במתחם חידוש הכרומטין SWI/SNF", אומרת ד"ר ג'קלין ביגל, מנהלת המרכז לרפואה מותאמת אישית ומחברת בכירה של המחקר. . צוות המחקר גילה גם מספר לא מבוטל של מוטציות ב-DNA המיטוכונדריאלי (mtDNA) בדגימות הקורדומה של ילדים. מוטציות אלו הועשרו במיוחד ב-NADH (גנים של Mitochondrial Complex 1). ניתוח הנתונים מקבוצת ה-chordoma המבוגרים גילה שינויים דומים ב-mtDNA בגנים של Complex 1.
"מחקר זה מעיד על יחסי גומלין פוטנציאליים של שיפוץ כרומטין ומטבוליזם מיטוכונדריאלי ביצירת כורדומה", אומר ד"ר גיא, מנהל ביואינפורמטיקה, המרכז לרפואה מותאמת אישית, ומחבר מחקר בכיר. "לכן יהיה מעניין מאוד להבין כיצד זה עשוי להניע את צמיחתם של הגידולים הללו. פירוק זה עשוי להיות הצעד הראשון המכריע לפיתוח טיפולים ממוקדים ויעילים יותר עבור כורדומה הן בקרב ילדים והן בחולים מבוגרים".
