חוקרים ממכללת ביילור לרפואה ומוסדות משתפים פעולה גילו שחלבון בשם hnRNPM מסייע בהגנה על שלמות התהליך שבו משתמשים תאי התאים לייצור חלבונים. hnRNPM פועלת על ידי מניעת טעויות מהתא בזמן שהוא מרכיב את הרכיבים השונים המובילים לחלבונים חדשים שנוצרו. בתאי סרטן, אובדן של hnRNPM גורם לתגובה חיסונית של אינטרפרון, דבר המצביע על כך שחלבון זה עשוי להחזיק בהבטחה קלינית. הממצאים הופיעו ב תא מולקולרי.
"סינתזה של חלבון היא כמו חיבור של חלקים שונים של מכונה. אם במהלך תהליך ההרכבה משולבים במכונה חלקים שאינם שייכים, המוצר הסופי לא ימלא את תפקידו המיועד, מה שיפריע לפעולה התקינה של התא ועלול להיות מה שמוביל למחלה", אמר הסופר המתכתב ד"ר צ'ונגווי צ'נג, פרופסור ממרכז השד לסטר וסו סמית', גנטיקה מולקולרית ואנושית וביולוגיה מולקולרית ותאית בביילור. "למרות ההזדמנויות הרבות לטעויות כאלה, תאים מייצרים חלבונים בצורה מדויקת ומדויקת ביותר. כאן חקרנו מה עוזר לתאים לשמור על שלמות התהליך החיוני הזה".
כאשר תא צריך לסנתז חלבון, הוא מתחיל בקבלת ההוראות מהגן המתאים ב-DNA. דמיינו לעצמכם שרשרת עם חרוזים המופרדים על ידי חתיכות ריקות מהמחרוזת שמשחיל אותם יחד כאנלוגיה למולקולת ה-DNA הנושאת את ההוראות לייצור חלבון. החרוזים מייצגים את האקסונים, המקטעים של מולקולת DNA המכילה את המידע המקודד לחלבון המעניין. המיתר בין החרוזים מייצג אינטרונים, מקטעי DNA המפרידים בין האקסונים. אינטרונים אינם מקודדים לחלבון עצמו, הם עוזרים להנחות את התהליך המווסת את ביטוי הגנים.
כדי ליצור חלבון פונקציונלי, התא מתמלל תחילה את מידע ה-DNA הכלול באקסונים ובאינטרונים למולקולת פרה-mRNA. בהמשך לאנלוגיה, התא מייצר שרשרת קדם-mRNA עם חרוזים (אקסונים) מרווחים עם מיתר (אינטרונים). לאחר מכן, מהשרשרת הקדם-mRNA התא מייצר שרשרת mRNA על ידי שחבור יחד את החרוזים ומשאירים את המיתר (האינטרונים) שביניהם. mRNA זה מתורגם לבסוף לחלבון פונקציונלי.
החוקרים חקרו כיצד תאים מנעו שגיאות שעלולות להתרחש במהלך השלב שבו אקסונים מחוברים יחד, מה שעלול להוביל למולקולות mRNA חריגות. הם בחנו אתרי שחבור, הקטעים שמסמנים את המיקום של שחבור האקסונים.
אתרי שחבור פסאודו וחבור סתמי
לגנום האנושי יש אינטרונים ארוכים משמעותית מאקסונים. אינטרונים ארוכים אלה מכילים מקטעים קטנים רבים, הנקראים אתרי חבור פסאודו, הדומים מאוד לאתרי השבר הנכונים הידועים. אם נעשה שימוש באתרי שחבור פסאודו במקום אתרי השבר הנכונים במהלך סינתזת חלבון, ה-mRNA שיתקבל יכיל את ההוראות השגויות – שחבור מסתורי – שעלולות לשנות את תפקוד התא הרגיל".
ד"ר צ'ונגהוי צ'נג, חבר במרכז הסרטן המקיף של דן ל. דאנקן של ביילור
החוקרים גילו שלמרות נוכחותם של אתרי שחבור פסאודו רבים, שחבור RNA מתרחש בצורה מדויקת ומדויקת הודות לחלבון קושר RNA hnRNPM. הם גילו זאת על ידי פיתוח צינור ביו-אינפורמטי שממנה רצפים סתמיים מתוך מערכי נתונים של רצפי RNA.
"מצאנו ש-hnRNPM נקשר באופן מועדף לאינטרונים באזורים המכילים אתרי חבור פסאודו", אמרה הסופרת הראשונה ד"ר רונג ג'נג, סטודנטית לתואר שני במעבדת צ'נג בזמן שעבדה על הפרויקט הזה. "הקשירה שלהם מונעת או חוסמת את השימוש באתרי שחבור אלה בעת סינתזה של מולקולות RNA, מונעת שחבור קריפטי ולכן שומרת על שלמות התהליך".
הצוות גם גילה שבהיעדר hnRNPM, שחבור קריפטי יכול ליצור RNA כפול גדילי (dsRNA), הידוע כמעורר תגובות חיסוניות של אינטרפרון. "גידולים עם hnRNPM נמוך מראים שחבור מוגבר, תגובות חיסוניות של אינטרפרון והסתננות חיסונית", אמר צ'נג. "ממצא זה מצביע על כך שעיכוב hnRNPM או שיפור השחבור של אקסונים קריפטיים יוצרי dsRNA יכולים לייצג שיטות חדשניות להפעלת חסינות בחולים עם סרטן."
תורמים נוספים לעבודה זו כוללים את מיקילה דאנלפ, גיאורג OM בובקוב, קרלוס גונזלס-פיגוארה, חושאלי ג'יי פאטל, ג'ינגי ליו, סמואל א. הארווי, טרייסי וו. צ'אן, ג'ובאני קווינונס-ואלדז, מודרה צ'ודהורי, שרלוט א' לה רו, מייסון ד. ברטלס, איימי וונג, ריאן א. פלין, הווארד י. צ'אנג, אריק ל. ואן נוסטראנד והמחבר השותף Xinhu Xiao. המחברים קשורים לאחד מהמוסדות הבאים: Baylor College of Medicine, University of California – Los Angeles, University of Stanford School of Medicine.
מחקר זה נתמך בחלקו על ידי מענקים מ-NIH (R35-CA209919, R01CA262686, R01AG078950 ו-R35GM131876) ומלגות מחקר סרטן מהמכון לחקר מניעת סרטן של חוקרים בטקסס (RR200040 ו-RR160009).
