תאי גידול חוטפים לעתים קרובות תהליכים פיזיולוגיים נורמליים כדי לתמוך בצמיחתם, תוך ניצול חלבונים שאחראים על תפקודים חיוניים של התא. לכן חשוב לחסום את הפעילות של חלבונים אלו רק בתאים סרטניים מבלי להשפיע על תפקידיהם המכריעים ברקמות בריאות. מסיבה זו, גישות קלאסיות באמצעות מולקולות קטנות המעוררות עיכוב מערכתי בכל התאים בגוף עלולות להוביל לתופעות לוואי חמורות.
דוגמה לחלבונים חיוניים שנחטפו על ידי תאים סרטניים הם הקתפסינים, משפחת אנזימים שאחראית על פירוק חלבונים אחרים ועיצוב מחדש של רקמות הגוף. קתפסינים מעורבים בסוגי סרטן שונים, אוסטאופורוזיס ומחלות אוטואימוניות. עם זאת, ניסויים קליניים עם מעכבי מולקולות קטנות של קתפסינים נכשלו עקב חוסר יעילות או רעילות.
כעת, צוות של מדענים בראשות אליסה אוריקיו וברונו קוריה ב-EPFL פיתח גישה חדשה להתגבר על מגבלות אלו. הם יצרו פלטפורמת תרופות מודולרית המחברת מעכבי פפטידים לא טבעיים (NNPIs) עם נוגדנים, ויוצרת מצומדים של מעכבי נוגדנים-פפטידים (APICs). שיטה זו מבטיחה שהמעכבים מועברים באופן ספציפי לתאי סרטן, ובכך מפחיתה תופעות לוואי מערכתיות ומגבירה את היעילות הטיפולית.
שיטה זו מבטיחה שהמעכבים מועברים באופן ספציפי לתאי הסרטן, ובכך מפחיתה תופעות לוואי מערכתיות ומגבירה את היעילות הטיפולית. המחקר פורסם ב-Nature Chemical Biology.
החוקרים החלו בתכנון NNPIs אשר נקשרים באופן קוולנטי לקטפסינים ומעכבים אותם. הם שינו את רצפי הפפטידים כך שיכללו מקבל מייקל, חלק כימי שמקל על יצירת קשר יציב עם קתפסינים.
המקבל מייקל מגיב עם שיירי הציסטאין באתר הפעיל של הקתפסין (החלק של האנזים שאחראי לתפקידו העיקרי), ויוצר קישור יציב, קוולנטי, המעכב למעשה את הקתפסין. כדי לייעל עוד יותר את הספציפיות והעוצמה של הפפטידים, הצוות השתמש בסריקה למוטגנזה של רוויה – שיטה שמשנה באופן שיטתי כל חומצת אמינו בחלבון כדי למצוא את הגרסאות הטובות ביותר עם תכונות רצויות.
החוקרים זיהו מספר מעכבים חזקים כנגד ארבעה קתפסינים שונים, כלומר קתפסין S, B, K ו-L. על ידי הצמדת מעכבים אלו לנוגדנים המזהים CD22, CD79, HER2 ו-Siglec15, החוקרים יכלו להעביר את ה-NNPIs בדיוק לתאי לימפומה, לשד תאים סרטניים ואוסטאוקלסטים. זה ממנף את היכולת הטבעית של נוגדנים להיות מופנמים על ידי תאי המטרה, ומכוון בדיוק את המעכבים לאן שהם נחוצים.
אז הגיע הזמן לבדוק את ה-APICs: הן בשורות תאים והן במודלים של בעלי חיים, הם הראו השפעות טיפוליות משמעותיות. לדוגמה, במודלים של לימפומה, טיפול עם APICs המכוונים ל-cathepsin S הוביל להפחתת הגידול ולהפעלה של התגובה החיסונית נגד תאים סרטניים. במודלים של סרטן שד, APICs המכוונים ל-cathepsin B מעכבים את פולשנות הגידול ואת נדידת התאים, מה שמדגיש את הפוטנציאל של APICs למנוע גרורות.
על ידי מתן מעכבים ספציפית לתאים סרטניים, גישת ה-API יכולה למנוע או למזער את תופעות הלוואי הנפוצות הקשורות לטיפולים אחרים, כגון כימותרפיה. יתרה מכך, האופי המודולרי של עיצוב ה-API פירושו שניתן להתאים אותו למיקוד פרוטאזות שונות המעורבות במחלות שונות, מה שעלול לחולל מהפכה בנוף הטיפול במצבים מעבר לסרטן.
פרויקט APIC מתרחב כעת מעבר למעבדה ועושה את צעדיו הראשונים לקראת הפיכתו למציאות קלינית. "הגשנו שתי בקשות לפטנט על סמך הפרויקט הזה", אומרת אליסה אוריקיו. "אהרון פטרוזלה, הדוקטורנט שהוביל את הפרויקט, קיבל לאחרונה את תמיכת מלגת SNF Bridge Proof of Concept להמשיך לעבוד על מעכבים אלו, לבנות את היסודות של סטארט-אפ ולמשוך את תשומת הלב של משקיעים פוטנציאליים".
