אי ספיקת לב מעוררת ריבוי תחלואה על ידי שינוי תאי גזע, כך מגלה מחקר

מחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת אימונולוגיה מדע דיווח כי אי ספיקת לב (HF) מעודדת ריבוי תחלואה.

למרות ההתקדמות הרפואית, התמותה מ-HF היא גבוהה במידה ניכרת. אשפוז חוזר הוא מאפיין של HF, מה שמצביע על כך ש-HF מעלה את הסיכון לאירועי HF עתידיים ותורם לריבוי תחלואה. דלקת כרונית מוכרת כמאפיין פתולוגי שכיח של רוב המחלות הכוללות ריבוי תחלואה. עם זאת, האם HF תורם לדלקת כרונית ומנגנונים המניעים ריבוי תחלואה הקשורה ל-HF אינם ברורים.

מחקר: אי ספיקת לב מעודדת ריבוי תחלואה באמצעות זיכרון חיסוני מולד. קרדיט תמונה: CalypsoArt / Shutterstock

המחקר והממצאים

במחקר הנוכחי, החוקרים בחנו שינויים המושרים על ידי HF בתאי גזע המטופואטיים (HSCs), צאצאיהם המונוציטים והשפעתם על שרירי השלד, הלב והכליות. ראשית, הם חקרו האם אירועים לבביים משנים HSCs ומשפיעים על תפקודי הלב. לשם כך, HF הושרה בעכברים על ידי הפעלת עומס יתר בלחץ באמצעות כיווץ אבי העורקים הרוחבי (TAC) על החדר השמאלי.

מח עצם (BM) נאסף ארבעה שבועות לאחר מכן להשתלה בעכברים מוקרנים קטלניים. בוצעה גם השתלת BM (BMT) מעכברי ביקורת. ארבעה חודשים לאחר מכן, עכברים שקיבלו BM מעכברי HF היו בעלי פיברוזיס וירידה בתפקוד הלב ביחס לאלה שקיבלו BM מעכברי ביקורת. חריגות אלו היו בולטות יותר לאחר שישה חודשים.

לאחר מכן, החוקרים חקרו האם אפנון HSC של TAC משפיע על התפתחותם ותפקודם של מקרופאגים לבביים. HSCs ארוכי טווח מעכברי ביקורת CD45.1 ועכברי TAC הטרוזיגוטיים CD45.1/CD45.2 הושתלו יחד בעכברים שקיבלו CD45.2. הם מצאו כי נויטרופילים ומונוציטים בדם היקפי נגזרו בתדירות גבוהה יותר מ-TAC HSCs מאשר HSCs בקרה, מה שמעיד על שינוי מיאלואיד בצאצא.

שינוי מיאלואיד זה צוין גם בתאי דם פריפריאליים שמקורם ב-TAC BM. לב Ly6C^הנה CCR2⁺ מקרופאגים היו גבוהים יותר אצל מקבלי TAC BM, מה שמצביע על כך ש-HSCs שנחשפו ל-TAC עשויים להתמיין ל-CCR2⁺ מקרופאגים. לאחר מכן, ניסויי השתלה תחרותיים הצביעו על כך ש-TAC מווסת HSCs כדי ליצור יותר מקרופאגים פרו-דלקתיים מאשר אלה השוכנים ברקמות.

מכיוון שמקרופאגים תושבי רקמות מגנים על הלב מפני מתח ושומרים על הומאוסטזיס, פוטנציאל שונה זה של תאים שמקורם ב-TAC HSC עלול לפגוע בהומאוסטזיס ולעורר שיפוץ לב. זה הוביל לחקירות אם TAC HSCs מקדמים פתולוגיות איברים אחרות. ככזה, נותחו תגובות של פגיעה כלייתית אצל מקבלי BM מעכברי TAC, תוך שימוש במודל חד-צדדי של חסימת השופכה (UUO).

זמן קצר לאחר ביצוע UUO, מקרופאגים שמקורם במונוציטים הראו Ly6C פרו-דלקתי^היי פנוטיפ. עם זאת, Ly6C^הנה מקרופאגים גדלו בתוך הכליות בימים 2 ו-3. יתרה מכך, מקבלי TAC BM הראו פיברוזיס אינטרסטיציאלי ופציעת צינוריות גרועים יותר באופן משמעותי מאשר בביקורת שבוע לאחר מכן. לאחר מכן, הצוות חקר האם שינויים הנגרמות על ידי HF ב-HSCs תורמים לסרקופניה.

בהתאם לכך, ארבעה שבועות לאחר מתן קרדיוטוקסין, למקבלי TAC BM היו שטחי חתך קטנים יותר של מיאופיבים מחודשים במקום הפציעה מאשר בביקורת. עכברי TAC BM הפגינו גם התחדשות וריפוי לקויה, עם פיברוזיס בולט יותר בשרירים פצועים. בנוסף, הצוות בחן את המנגנונים הפוטנציאליים העומדים בבסיס שינויים ב-HSC שנגרמו על ידי TAC.

ניתוח טראנסקריפטומי הצביע על כך ש-TAC השפיע על ביטוי גנים ב-Lin—Sca1+ cKit+ CD34- CD45.2+ CD48- CD150+ Flt3- HSCs. ניתוח נגישות הכרומטין הגנום הראה כי TAC השפיע גם על אפיגנומי HSC. בנוסף, ריצוף RNA חד-תא בוצע על CD45.2+ Lin—Sca1+ cKit+ CD34—Flt3^– HSCs. זה חשף תשע תת-אוכלוסיות עם רמות שונות של HSC וסמני אבות רב-פוטנטיים.

ניתוח העשרה של מערכי גנים גילה את הוויסות ההורדה של תשעה מערכי גנים, כאשר איתות גורם הגדילה הטרנספורמציה (TGF)-β הוא מערך הגנים המווסת העליון העליון. חוץ מזה, הצוות ראה שרמות TGF-β1 הפעילות הופחתו באופן משמעותי ב-BM שבוע לאחר TAC. מכיוון שאיתות TGF-β הוא מכריע עבור תרדמת HSC, לחץ לב עלול למנוע את התרדמה באמצעות איתות TGF-β מופחת.

באופן עקבי, הייתה עלייה מתמשכת בהתרבות HSCs בעקבות TAC שדוכא על ידי טיפול TGF-β1. לבסוף, החוקרים חקרו האם עיכוב איתות TGF-β ב-HSCs יכול לקדם HF. הם מצאו שהשפעות העיכוב על תעתיק HSC היו דומות לאלו של TAC, מה שתומך בכך ש-TGF-β עשוי, לפחות חלקית, לתווך את ההשפעות של TAC על HSCs.

מסקנות

המחקר הדגיש כי HSCs מעכברי HF מובילים לתפקוד לקוי של הלב ומעלים את הרגישות של שרירי השלד והכליות לעלבונות ישירים ועקיפים בעכברים המקבלים. חוץ מזה, צאצאי HSC בעלי ניסיון ב-TAC מייצרים מועדף מקרופאגים לבביים המבטאים גנים של דלקת ועיצוב מחדש.

יתר על כן, HF גרם לשגשוג HSC והטיית מיאלואידית על ידי דיכוי TGF-β, התואם עם פעילות עצבית סימפטטית מופחתת ב-BM. יחד, הממצאים חושפים שה-BM פועל כמרכז לתגובת לחץ ב-HF; HSCs נושאים את זיכרונות הלחץ הללו, ותורמים להתפתחות נוספת של HF ותחלואה מרובה.