רקע ומטרות
Olaparib הוא מעכב פולימראז סלקטיבי (ADP-ribose). עם זאת, היישום הקליני שלו מפריע על ידי מסיסות נמוכה ופרופילים פרמקוקינטיים לא רצויים (למשל, מחזור קצר יחסית). לכן, המחקר הנוכחי שואף לנצל מיצללים פולימריים כממסים וננו-נשאים בטוחים של olaparib, על מנת לשפר את מסיסותו ואת הפרמקוקינטיקה שלו.
שיטות
פולי (ε-קפרולקטון)-שיתוף-פולי (בנזיל 5-מתיל-2-אוקסו-1,3-דיוקסן-5-קרבוקסילאט), כלומר, טרימתילן קרבונט בעל פונקציונליות בנזיל)-ב-פולי (אתילן גליקול) (P(CL-שיתוף-TMC-Bz)-PEG), סונתז על ידי פילמור עם פתיחת טבעת, ושימשו להכנת המיצללים הפולימריים המוערמים ב-π-π עבור אנקפסולציה של olaparib. סדרה של מיצללים טעוני olaparib עם ריכוזי פולימרים שונים ועומסים ב-% wt הוכנה בשיטות שונות כדי לחקור את ההשפעה של משתני ניסוח על הגודל של מיצללים פולימריים והעמסת תרופות. בנוסף בַּמַבחֵנָה שחרור olaparib מהמיצלות והציטוטוקסיות של ניסוחי olaparib micellar בקו תאי הגידול SKOV3 הוערכו על ידי ספקטרופוטומטריית UV ובדיקת CCK-8, בהתאמה. לבסוף, קינטיקה של זרימת הדם ותופעות הלוואי של ה-olaparib המשולב ב-micelle וה-olaparib החופשי נחקרו בחולדות SD תוך שימוש בניתוח כרומטוגרפיית נוזלים בביצועים גבוהים במיוחד ובצביעת H&E, בהתאמה.
תוצאות
נמצא כי P(CL11-שיתוףמיצלות -TMC-Bz5)-PEG שימשו כמסיס בטוח ומצוין עבור olaparib, וכי יכולת המסיס מותאמת בקלות על ידי התאמת ריכוז הפולימר. בנוסף, כאשר נטען ב-micelle, olaparib הפגין התנהגות שחרור ממושכת בַּמַבחֵנָה, וציטוטוקסיות ברורה על תאי SKOV3. ה in vivo מחקרים גילו כי olaparib משולב ב-P(CL11-שיתוףמיצללים פולימריים -TMC-Bz5)-PEG הפגינו זרימת דם ממושכת (t1/2 = 2.00 שעות), בהשוואה ל-olaparib חופשי (t1/2 ≤ 0.25 שעות), ובטיחות מעולה. עם זאת, במונחים של ניצול השפעת ה-EPR של מערכת מתן ה-micelle להשגת מתן olaparib הממוקד, זמן המחזור של olaparib ב-micelle נשאר קצר למדי.
מסקנות
המחקר הנוכחי חשף כי מיצללים פולימריים המבוססים על P(CL11-co-TMC-Bz5)-PEG יכולים לשפר את המסיסות של olaparib עד ל-4 מ"ג/מ"ל במים, וכי ניתן לשפר עוד יותר את יכולת המסיסות על ידי התאמת הפולימר ריכוז, לפי הצורך. לכן, מיצללים פולימריים P(CL11-co-TMC-Bz5)-PEG יכולים להיחשב כמסיס בטוח עבור olaparib. בנוסף, למיצללים טעוני olaparib הייתה יכולת שחרור ממושכת טובה של olaparib במבחנה, והיה להם ציטוטוקסיות ברורה על תאי SKOV3. יתר על כן, מחקרים פרמקוקינטיים in vivo חשפו את זרימת הדם הממושכת של olaparib המשולב ב-micelle, בהשוואה ל-olaparib חופשי. עם זאת, במונחים של ניצול השפעת ה-EPR של מערכת מתן ה-micelle להשגת מתן olaparib ממוקד, זמן המחזור של olaparib ב-micelle נשאר קצר למדי. לכן, יש צורך באופטימיזציה נוספת על ידי חיבור כימי וצימוד תרופתי כדי לשפר את השמירה של מיצללים פולימריים טעוני olaparib במחזור הדם, ולהפיק תועלת מהם כנשאים, על מנת להשיג אספקה ממוקדת של המטען ברקמות פתולוגיות.
