תסמונת הנשימה החמורה החריפה coronavirus 2 (SARS-CoV-2), הפתוגן האחראי למחלת הקורונה 2019 (COVID-19), נקשרה לביטוי של מצבים ריאתיים שליליים, כגון דלקת ריאות ותסמונת מצוקה נשימתית חריפה (ARDS). ). לאחרונה תקשורת טבע מחקר מזהה פרופטוזיס כמנגנון מוות תאי עיקרי העומד בבסיס מחלת הריאות COVID-19.
לימוד: מחלת ריאות קטלנית COVID-19 כוללת פרופטוזיס. קרדיט תמונה: Mang E / Shutterstock.com
ההשפעות הריאתיות של זיהום SARS-CoV-2
נזק ריאתי חריף וגם לא חריף נקשר ל-COVID-19. חולי COVID-19 נגועים בחומרה מפתחים לעתים קרובות ARDS, מה שגורם לתמותה גבוהה ולפרוגנוזה גרועה.
היסטולוגיה של הריאות של חולים עם ARDS הצביע על פגיעה ריאות חריפה (ALI), במיוחד נזק מפוזר במכתשית (DAD). השלב המוקדם של ARDS מאופיין בבצקת, ממברנות הייליניות ופיברוזיס. פגיעת ריאות לא חריפה (לא ALI) של חולי COVID-19 כוללת מיקרוטרומבי וגודש של כלי דם ריאתי עם שינויים דמויי המנגיומטוזיס.
פתולוגיה ריאתית של COVID-19 נקשרה לתגובות דלקתיות מארח, כולל סערת הציטוקינים ונזק לזיהום ויראלי. תגובות חיסוניות כרוניות הנגרמות על ידי מקרופאגים ונויטרופילים מחמירות את הנזק לרקמת הריאה. יתר על כן, תאי מערכת החיסון מובילים לשחרור מיני חמצן תגובתיים ורדיקלים חופשיים, ובכך גורמים לפגיעה חמצונית.
למרות שטיפולים תומכים רבים, כגון אוורור מכני ואינטובציה, משמשים כדי להקל על הסימפטומים הריאתיים של COVID-19, אין תרופה ספציפית למחלה זו. כתוצאה מכך, חולים עם COVID-19 ARDS מטופלים לעתים קרובות בשילוב של תרופות אנטי דלקתיות ואנטי ויראליות.
בנוסף למעכבי פרוטאז, תרופות אימונומודולטוריות, כגון מעכבי קולטן אינטרלוקין 6 (IL-6) וקורטיקוסטרואידים, שיפרו את שיעורי ההישרדות בקרב חולים נגועים במחלה קשה. למרות שמחקרים רבים על COVID-19 נערכו, יש צורך במחקרים נוספים כדי לשפר את ההבנה שלנו לגבי הפתוגנזה של מחלה זו ובסופו של דבר לפתח אסטרטגיות טיפוליות ממוקדות ויעילות יותר.
פרופטוזיס היא צורה לא-אפופטוטית תלויה בברזל של מוות תאי המאופיינת בחמצן נרחב של פוספוליפידים המכילים זנבות שומניים רב בלתי רווים (PL-PUFAs). חמצון ליפידים משפיע לרעה על מערכת התיקון התאית, במיוחד על חלבון מדכא פרופטוזיס 1 (FSP1), מסלול גלוטתיון פרוקסידאז 4 (GPX4) ומסלול GTP cyclohydrolase 1 (GCH1), אשר בסופו של דבר מוביל למוות תאי.
מחקרים קודמים דיווחו שזיהום ב-SARS-CoV-2 גורם לשינויים מולקולריים פרו-פרופטוזיס, שעלולים להוביל לפרופטוזה בריאות. שינוי של חלבוני הומאוסטזיס של ברזל והצטברות של ברזל תגובתי עלולים להוביל להפרעה בחילוף החומרים של ברזל בריאות.
לגבי המחקר
המחקר הנוכחי כלל ניתוח של דגימות נתיחה שהתקבלו מחולים שמתו מאי ספיקת נשימה שנגרמה מזיהום חמור ב-SARS-CoV-2 עם פתולוגיות ALI והן שאינן ALI. השתלי ריאות קלים של COVID-19 נאספו גם מחולים שהחלימו מהזיהום.
דגימות ריאות בקרה כללו כריתות של ריאות pneumothorax וריאות ניאופלסטיות, שלא הראו שום סימנים של זיהום SARS-CoV-2 או סוגים אחרים של פגיעה בריאות. נתיחות ריאות ללא שליטה ב-COVID-19 עם ALI התקבלו גם מאנשים שמתו מאי ספיקת נשימה לפני המגיפה. דגימות סרום של כל החולים נאספו כדי לקבוע את רמות פריטין.
מאפיינים מולקולריים האחראים לפתולוגיות ריאתיות בנתיחות ריאות אנושיות ומודל אוגר הוערכו. בדיקת ליפידום מבוססת-ספקטרומטריית המונים בוצעה גם כדי להעריך את פרופיל השומנים של נתיחות ריאות של חולי COVID-19.
ממצאי המחקר
דגימות נתיחת ריאות שלאחר המוות COVID-19 הצביעו על רמה מוגברת של סמני פרופטוזיס, כמו גם חוסר ויסות ברזל מוגבר, חמצון שומנים וליזופוספוליפידים, כמו גם דלדול ב-PL-PUFAs.
הן בדגימות ריאות קטלניות של ALI והן בדגימות ריאות שאינן ALI COVID-19, נצפתה עלייה משמעותית בתכונות הפררופטוזיס. נצפתה הצטברות דם בפרנכימה של הריאות, המעידה על דימום תוך מוחי עקב פרופטוזיס. תאי דם מתים משחררים חומרים ציטוטוקסיים וברזל לתאים הסמוכים, מה שמגביר את הדלקת והנזק לרקמות.
בהתאם למחקרים קודמים, המחקר הנוכחי מדווח על נוכחות של פריטין גבוה בסרום ושרשרת קלה של פריטין ברקמת הריאה של דגימות COVID-19 חמורות. שלפוחיות חוץ-תאיות עשירות בברזל המופרשות על ידי תאים פרופטוטיים, כולל מקרופאגים, מפיצים אותות של מוות תאים לסביבתם ומגבירות את הנזק לרקמות.
מבחינה מכאנית, אמוניום ציטראט ברזל (FAC) מפעיל חמצון שומנים בתאי אפיתל ריאות ראשוניים, שדוכא על ידי מעכבי פרופטוזיס, ferrostatin-1 ו-liproxstatin-1.
ניתוח ליפידומי גילה דלדול משמעותי של PL-PUFAs, dipalmitoyl-phosphatidylcholine ו-palmitoyl-oleoyl-PG, כמו גם הצטברות של ליזופוספוליפידים בריאות קשות של COVID-19. ניתן לייחס את אלה להיווצרות ממברנות היאליניות ב-COVID-19 ALI.
מודל של אוגר סורי של COVID-19 חשף מתאם חזק בין סמני פרופטוזיס (TfR1) לבין תוצר החמצן של שומנים 4 hydroxynonenal-4-HNE עם חומרת פציעת הריאות.
מסקנות
המחקר הנוכחי זיהה פרופטוזיס כמנגנון מוות תאי מפתח הקשור למחלת ריאות COVID-19. ניתוח של רקמת ריאות אנושית COVID-19 הציג תכונות מולקולריות ייחודיות של פרופטוזיס בפתולוגיות ריאות חמורות. תצפית זו נתמכה על ידי מודל האוגר הסורי של זיהום SARS-CoV-2, שהדגיש קשר של פרופטוזיס עם פתולוגיה של הריאות.
בהתחשב בתפקידה של פרופטוזיס בפתולוגיית הריאות של זיהום SARS-CoV-2, טיפולים המסוגלים לדכא מוות תאים תלוי ברזל יכולים להיות יעילים בטיפול ב-COVID-19 חמור.
