קווי דמיון ביולוגיים שנמצאו בין "מוח כימו" וערפל מוחי לאחר COVID-19

ערפל מוחי לאחר COVID-19 דומה מבחינה ביולוגית לפגיעה קוגניטיבית הנגרמת על ידי כימותרפיה בסרטן, משהו שרופאים מתייחסים אליו לעתים קרובות כ"מוח כימי". בשני המקרים, דלקת מוגזמת פוגעת באותם תאי מוח ותהליכים, על פי מחקר בראשות בית הספר לרפואה של אוניברסיטת סטנפורד.

התגלית, שתוארה במאמר שפורסם באינטרנט ב-12 ביוני תָא, הסתמכו על מחקרים של עכברים עם זיהום קל ב-SARS-CoV-2 ורקמת מוח אנושית שלאחר המוות שנאספו בשלב מוקדם של המגיפה. הממצאים עשויים לעזור להנחות טיפולים להשפעות קוגניטיביות של COVID-19, אמרו המדענים.

מצאנו שאפילו נגיף קורונה קל עלול לגרום לדלקת בולטת במוח, אשר לא מסדרת את תאי המוח וצפויה לתרום לפגיעה קוגניטיבית".

מישל מונג'ה, MD, PhD, פרופסור לנוירולוגיה ומדעי הנוירולוגיה

Monje חולק מחבר בכיר של המחקר עם Akiko Iwasaki, PhD, פרופסור לאימונולוגיה ולביולוגיה מולקולרית, תאית והתפתחותית באוניברסיטת ייל. המחברים הראשיים של המחקר הם אנתוני פרננדז-קסטנדה, PhD, פוסט-דוקטורט בסטנפורד; Anna Geraghty, PhD, מדריכה לנוירולוגיה בסטנפורד; ו-Peiwen Lu, PhD, וסטודנט לתואר שני אריק סונג, שניהם מייל.

החפיפה בין מה שקורה בתוצאות הקוגניטיביות של COVID-19 לבין מוח הכימותרפיה, כפי שהוא ידוע בשפה הרווחת, עשויה להיות חדשות טובות לחולים מכיוון שהיא עשויה להאיץ את המחקר על טיפולים, אמר מונג'ה. "המסר המרגש הוא שבגלל שהפתופיזיולוגיה כל כך דומה, העשורים האחרונים במחקר הקשור לטיפול בסרטן יכולים להנחות אותנו לטיפולים שעשויים לעזור לערפל המוח של COVID."

בידוד העצבים פגום

הצוות של מונג'ה בילה שני עשורים במחקר ליקוי קוגניטיבי לאחר סרטן. הם חשפו פרטים מרכזיים כיצד כימותרפיה פוגעת בתפקוד החומר הלבן של המוח, אזורים במוח העשירים בדרך כלל בסיבי עצב מבודדים היטב המשדרים אותות במהירות ממקום אחד לאחר. מיאלין, הציפוי השומני המבודד את הזרועות הארוכות של הנוירונים, עוזר להאיץ את העברת האותות העצביים. במוח כימי, נזק למיאלין מאט את העברתם.

"כשהתחילה המגיפה, התחלתי לדאוג שנראה השלכות נוירולוגיות דומות של הנגיף האימונוגני הזה", אמר מונג'ה. מכיוון שהנגיף גרם לתגובה חיסונית כל כך חזקה, כולל דלקת נרחבת, היא חשדה שהוא עלול לגרום גם לבעיות קוגניטיביות.

שורדי COVID-19 רבים חווים פגיעה קוגניטיבית. מחקר של סטנפורד שפורסם במרץ 2021, המכסה את השנה הראשונה של המגיפה, מצא כי לאחד מכל ארבעה חולי COVID-19 היו תסמינים קוגניטיביים שנמשכו לפחות חודשיים, אפילו לאחר זיהומים קלים. הסימפטומים של המטופלים כללו ליקויים בקשב, בריכוז, בזיכרון ובתפקוד הביצועי, כמו גם בעיבוד מידע איטי יותר – כל אלה שכיחים גם בקרב אנשים שחווים כימותרפיה במוח לאחר טיפול בסרטן.

מונג'ה ועמיתיה בחנו שינויים מוחיים בעכברים שבהם החוקרים גרמו לזיהומי SARS-CoV-2 המוגבלים למערכת הנשימה. עכברים חסרים את הקולטנים התאיים שבהם משתמש נגיף ה-SARS-CoV-2 כדי לפלוש לתאים אנושיים, אך בעלי החיים במחקר הונדסו גנטית כדי לבטא את הקולטנים הדרושים בדרכי הנשימה. לאחר החשיפה ל-SARS-CoV-2, לעכברים היו זיהומים קלים: הם לא ירדו במשקל או התנהגו כאילו הם חולים, והנגיף לא נמצא במוחם.

עם זאת, מדענים ראו יותר מכמה ציטוקינים דלקתיים בדם ובנוזל השדרה של העכברים, עליות שניתן היה לזהות שבועות ושבעה לאחר ההדבקה. בחומר הלבן שלהם, המיקרוגליה – תאי מוח שתומכים בנוירונים ו"אוכלים" פסולת תאים במוח – היו הרבה יותר פעילים מהרגיל, חריגה שנמשכה שבעה שבועות לאחר ההדבקה.

לאחר COVID-19 קל, ניתוח של פעילות גנים בתאים בודדים חשף יותר מיקרוגליות עם רמות גבוהות של מולקולות פרו-דלקתיות הנקראות כימוקינים ועוד פעילות בגנים המעורבים בדלקת. הגנים המובעים במיקרוגליה לאחר COVID-19 חפפו באופן הדוק לאלו המובעים על ידי מיקרוגליה בהקשרי מחלה אחרים, כולל ירידה קוגניטיבית בהזדקנות ובמצבים נוירולוגיים כמו מחלת אלצהיימר. ממצא זה עולה בקנה אחד עם עבודה קודמת המקשרת בין תגובתיות מיקרוגליאלית לתפקוד קוגניטיבי לקוי.

תגובתיות מיקרוגליה הייתה גבוהה במיוחד בהיפוקמפוס, מרכז מוחי המעורב בלמידה ובזיכרון. החוקרים מצאו שאחד מהכימוקינים המוגברים הנקראים CCL11 יכול לגרום ישירות לתגובתיות מיקרוגליאלית במיוחד בהיפוקמפוס. היווצרותם של נוירונים חדשים בהיפוקמפוס של העכברים נפגעה, ככל הנראה בשל השינויים בציטוקינים והתגובתיות המוגברת של מיקרוגליה.

לאחר ההדבקה, העכברים גם הראו שינויים בין תאים בחומר הלבן המסייעים לציפוי הנוירונים בבידוד המיאלין. התאים היוצרים מיאלין, הנקראים אוליגודנדרוציטים, נפגעו מ-COVID-19 קל, כאשר מספר האוליגודנדרוציטים הבוגרים והתאים המיועדים להיות אוליגודנדרוציטים ירד במוחם של עכברים בעקבות זיהום ב-SARS-CoV-2. החוקרים מצאו גם אובדן של מיאלין, הניכר כירידה בצפיפות של אקסונים מיאליניים בחומר הלבן, שניתן לזהות עד שבוע ונמשך שבעה שבועות לאחר ההדבקה.

מכיוון שזיהומים ויראליים אחרים יכולים לגרום לדלקת מוחית, החוקרים חקרו שינויים במוח בעכברים לאחר זיהום קל בדרכי הנשימה עם שפעת H1N1, הזן הנגיפי שגרם למגיפות "שפעת החזירים" ו-1918 "שפעת החזירים" ב-2009. המטרה הייתה להשוות שינויים מולקולריים הקשורים לקוגניציה לאחר H1N1 לאלו שנראו לאחר COVID-19. שבוע לאחר ההדבקה, זיהומי שפעת H1N1 ו-SARS-CoV-2 גרמו לדפוסים דומים של עליית ציטוקינים במערכת העצבים המרכזית, תגובתיות מיקרוגליה ואובדן אוליגודנדרוציטים בחומר הלבן. אבל שבעה שבועות לאחר ההדבקה, למרות שלפרופילי הציטוקינים הייתה חפיפה מסוימת, כולל כימוקין דלקתי מוגבר CCL11, הם היו שונים. ההשפעות על ההיפוקמפוס היו דומות בשני סוגי הזיהומים, אך תגובתיות מיקרוגליה ואובדן אוליגודנדרוציטים בחומר הלבן לא היו נוכחים לאחר שבעה שבועות לאחר זיהום H1N1.

השינויים המוחיים קצרי טווח והפחות חמורים שנראו בעכברים לאחר זיהום H1N1 תואמים דיווחים פחות שכיחים על תסמינים קוגניטיביים לאחר סוג זה של זיהום, המדגישים שזיהומים בדרכי הנשימה יכולים לשנות את המוח גם אם הנגיף אינו מדביק את המוח, אמרו חוקרים.

נתונים אנושיים דומים לממצאים בבעלי חיים

כדי לאשש עוד יותר את ממצאיהם, החוקרים בחנו נתונים מרקמת מוח שנאספו מקבוצה קטנה של אנשים שמתו בפתאומיות בעיר ניו יורק באביב 2020. רקמת המוח האנושית הגיעה מחמישה אנשים שמתו עם SARS-CoV מקרי. זיהום 2 (כלומר הם מתו מסיבות שאולי לא היו קשורות ל-COVID-19, כגון תאונות); ארבעה אנשים שמתו עם תסמינים ידועים של COVID-19, כולל שניים שאושפזו בטיפול נמרץ; ותשעה אנשים בקבוצת הביקורת שמתו ללא זיהום ב-SARS-CoV-2. אנשים עם זיהום ב-SARS-CoV-2 נבדקו לאיתור פגיעה בריאות ולא נמצאו כסובלים מהצורה החמורה ביותר של דלקת ריאות. לאנשים האלה לא היו עדות לזיהום במוח. עם זאת, לאלה עם COVID-19 הייתה תגובתיות מיקרוגליאלית גדולה יותר מאלה בקבוצת הביקורת, בדפוס שהתאים למה שנמצא בעכברים.

בקבוצה אחרת של 48 אנשים שפיתחו COVID-19 ארוך עם תסמינים קוגניטיביים, רמות הציטוקין הדלקתיות CCL11 בדם עלו בהשוואה לאלו של 15 חולי COVID-19 ארוכים שלא היו להם תסמינים קוגניטיביים.

הצוות של Monje כבר עורך מחקר על תרופות שיכולות להקל על ערפל מוחי לאחר כימותרפיה, והם מתכננים לחקור האם תרופות אלו מועילות לאחר זיהום ב-SARS-CoV-2.

"אמנם יש קווי דמיון רבים להפרעות קוגניטיביות לאחר סרטן, אבל כנראה שיש גם הבדלים", אמרה. "עלינו לבדוק כל טיפול פוטנציאלי במפורש ל-COVID."

Monje הוא חבר בסטנפורד ביו-X, במכון סטנפורד לביולוגיה של תאי גזע ורפואה רגנרטיבית, במכון לחקר בריאות האם והילד של סטנפורד, במכון לסרטן בסטנפורד ובמכון למדעי המוח של סטנפורד וו-צאי.

מדענים מאוניברסיטת ייל, המכון הלאומי להפרעות נוירולוגיות ושבץ מוחי, בית הספר לרפואה בהר סיני, בית הספר לרפואה גרוסמן של אוניברסיטת ניו יורק, המכון הלאומי לסרטן, אוניברסיטת שירותים אחידים למדעי הבריאות, אוניברסיטת איווה, משרד בוחן רפואי ראשי (עיר ניו יורק), והמכון הרפואי הווארד יוז (בייל ובסטנפורד) תרמו אף הם למחקר.

המחקר נתמך על ידי המכון הלאומי להפרעות נוירולוגיות ושבץ מוחי (מענק R01NS092597, NS003130 ו-NS003157), המכון הלאומי לאלרגיה ומחלות זיהומיות (מענק R01AI157488), פרס החלוץ של מנהל NIH (JDP,132NS), רוברט פרס חלוץ (J131NS), רוברט. Jr. and Helen C. Kleberg Foundation, Cancer Research UK, the Waxman Family Research Fund, Grant Fast for Emergent Ventures במרכז Mercatus, והמכון הרפואי הווארד יוז.