מחקר מציע תובנות חדשות לגבי אופן הפעולה של קטמין

ארגון הבריאות העולמי רפואה חיונית, קטמין נמצא בשימוש נרחב במינונים משתנים להרגעה, שליטה בכאב, הרדמה כללית וכטיפול בדיכאון עמיד לטיפול. בעוד שמדענים מכירים את היעד שלו בתאי מוח וצפו כיצד הוא משפיע על פעילות המוח, הם לא ידעו לגמרי איך השניים קשורים. מחקר חדש של צוות מחקר המשתרע על פני ארבעה מוסדות באזור בוסטון משתמש במודלים חישוביים של פרטים פיזיולוגיים שלא הוערכו בעבר כדי למלא את הפער הזה ולהציע תובנות חדשות לגבי אופן הפעולה של קטמין.

"עבודת דוגמנות זו סייעה לפענח מנגנונים סבירים שבאמצעותם קטמין מייצר מצבי עוררות משתנים, כמו גם את היתרונות הטיפוליים שלו לטיפול בדיכאון", מחבר שותף בכיר אמרי נ. בראון, פרופסור אדוארד הוד טפלין למדעי המוח החישוביים והנדסה רפואית במכון פיקואר ללמידה וזיכרון ב-MIT, כמו גם רופא מרדים ב-MGH ופרופסור בבית הספר לרפואה של הרווארד.

החוקרים מ-MIT, אוניברסיטת בוסטון, בית החולים הכללי של מסצ'וסטס ואוניברסיטת הרווארד אמרו כי התחזיות של המודל שלהם, שפורסמו ב-20 במאי ב- הליכים של האקדמיה הלאומית למדעיםיכול לעזור לרופאים לעשות שימוש טוב יותר בתרופה.

"כאשר רופאים מבינים מה קורה באופן מכניסטי כשהם נותנים תרופה, הם יכולים אולי למנף את המנגנון הזה ולתמרן אותו", אמר מחבר המחקר אלי אדם, מדען מחקר ב-MIT שיצטרף בקרוב לפקולטה של ​​בית הספר לרפואה בהרווארד וישיק מעבדה ב- MGH. "הם מקבלים תחושה כיצד לשפר את ההשפעות הטובות של התרופה וכיצד למתן את ההשפעות הרעות".

חסימת הדלת

התקדמות הליבה של המחקר כללה מודלים ביו-פיזיים של מה שקורה כאשר קטמין חוסם את קולטני "NMDA" בקליפת המוח – השכבה החיצונית שבה מתרחשות פונקציות מפתח כגון עיבוד חושי וקוגניציה. חסימת קולטני ה-NMDA מווסתת את שחרור הנוירוטרנסמיטר המעורר גלוטמט.

כאשר תעלות הנוירונים (או פתחי הדלת) המווסתות על ידי קולטני ה-NMDA נפתחות, הן בדרך כלל נסגרות לאט (כמו פתח עם סגירה הידראולית שמונעת ממנו להיטרק), ומאפשרים ליונים להיכנס ולצאת מתוך נוירונים, ובכך לווסת את התכונות החשמליות שלהם, אמר אדם. אבל, הערוצים של הקולטן יכולים להיחסם על ידי מולקולה. חסימה על ידי מגנזיום עוזרת לווסת באופן טבעי את זרימת היונים. קטמין, לעומת זאת, הוא חוסם יעיל במיוחד.

חסימה מאטה את הצטברות המתח על פני קרום הנוירון שבסופו של דבר מובילה נוירון ל"ספייק", או לשלוח מסר אלקטרוכימי לנוירונים אחרים. פתח ה-NMDA מתבטל כאשר המתח עולה. תלות הדדית זו בין מתח, ספייק וחסימה יכולה לצייד את קולטני NMDA בפעילות מהירה יותר ממה שמהירות הסגירה האיטית שלו עשויה לרמז. המודל של הצוות הולך רחוק יותר מקודם על ידי מייצג כיצד החסימה וביטול החסימה של קטמין משפיעים על הפעילות העצבית.

פרטים פיזיולוגיים שלרוב מתעלמים מהם יכולים לפעמים להיות מרכזיים בהבנת תופעות קוגניטיביות. לדינמיקה של קולטני NMDA יש השפעה רבה יותר על דינמיקת הרשת ממה שהוערך בעבר."

ננסי קופל, סופרת מתכתבת, פרופסור למתמטיקה ב-BU

בעזרת המודל שלהם, המדענים דימו כיצד מינונים שונים של קטמין המשפיעים על קולטני NMDA ישנו את הפעילות של רשת מוחית מודל. הרשת המדומה כללה סוגי נוירונים מרכזיים שנמצאו בקליפת המוח: סוג אחד מעורר ושני סוגים מעכבים. הוא מבחין בין אינטרנוירונים "טוניים" שמפחיתים את פעילות הרשת לבין אינטרנוירונים "פאזיים" המגיבים יותר לנוירונים מעוררים.

ההדמיות של הצוות שיחזרו בהצלחה את גלי המוח האמיתיים שנמדדו באמצעות אלקטרודות EEG על קרקפתו של מתנדב אנושי שקיבל מנות שונות של קטמין ואת ספייק העצבים שנמדד בבעלי חיים שטופלו באופן דומה שהשתלו להם מערכי אלקטרודות. במינונים נמוכים, קטמין הגביר את עוצמת גלי המוח בטווח תדרי הגמא המהיר (30-40 הרץ). במינונים הגבוהים יותר שגורמים לאיבוד הכרה, גלי גמא אלה הופסקו מעת לעת על ידי מצבי "ירידה" שבהם מתרחשים רק גלי דלתא בתדר איטי מאוד. הפרעה חוזרת ונשנית זו של גלי התדר הגבוה יותר היא מה שיכול לשבש תקשורת על פני הקורטקס מספיק כדי לשבש את התודעה.

אבל איך? ממצאי מפתח

חשוב לציין, באמצעות סימולציות, הם הסבירו כמה מנגנוני מפתח ברשת שייצרו בדיוק את הדינמיקה הזו.

התחזית הראשונה היא שקטמין יכול לעכב את פעילות הרשת על ידי כיבוי אינטרנוירונים מעכבים מסוימים. המודלים מראה כי קינטיקה טבעית של חסימה וביטול חסימה של קולטני NMDA יכולה להכניס זרם קטן כאשר הנוירונים אינם מתפצלים. נוירונים רבים ברשת שנמצאים ברמת הגירוי הנכונה יסתמכו על הזרם הזה שיתגבר באופן ספונטני. אבל כאשר קטמין פוגע בקינטיקה של קולטני ה-NMDA, הוא מרווה את הזרם הזה ומשאיר את הנוירונים האלה מדוכאים. במודל, בעוד שקטמין פוגע באותה מידה בכל הנוירונים, אלו הנוירונים המעכבים את הטוניק שנסגרים בגלל שהם במקרה ברמת עירור זו. זה משחרר נוירונים אחרים, מעוררים או מעכבים מהעיכוב שלהם, מה שמאפשר להם לעלות במרץ ולהוביל למצב המוח הנרגש של קטמין. העירור המוגבר של הרשת יכול אז לאפשר ביטול חסימה מהיר (וחסימה מחדש) של קולטני ה-NMDA של הנוירונים, ולגרום להתפרצויות של ספייק.

תחזית נוספת היא שההתפרצויות הללו מסתנכרנות לתוך גלי תדר הגמא הנראים עם קטמין. אֵיך? הצוות מצא שהאינטרנוירונים המעכבים הפאזיים מעוררים על ידי קלט רב של הנוירוטרנסמיטר גלוטמט מהנוירונים המעוררים וזינוק נמרץ, או אש. כשהם עושים זאת, הם שולחים אות מעכב של הנוירוטרנסמיטור GABA לנוירונים המעוררים שמדכא את הירי המעורר, כמעט כמו גננת שמרגיעה כיתה שלמה של ילדים נרגשים. אות העצירה הזה, שמגיע לכל הנוירונים המעוררים בו זמנית, נמשך רק כל כך הרבה זמן, בסופו של דבר מסנכרן את הפעילות שלהם, ומייצר גל גמא מוחי מתואם.

"הממצא שקולטן סינפטי אינדיבידואלי (NMDA) יכול לייצר תנודות גמא ושתנודות גמא אלו יכולות להשפיע על גמא ברמת הרשת היה בלתי צפוי", אמרה הסופרת המתכתבת מישל מקארתי, עוזרת מחקר למתמטיקה ב-BU. "זה נמצא רק באמצעות מודל פיזיולוגי מפורט של קולטן NMDA. רמת פירוט פיזיולוגית זו חשפה סולם זמן גמא שאינו קשור בדרך כלל לקולטן NMDA".

אז מה לגבי מצבי הירידה התקופתיים שמופיעים במינוני קטמין גבוהים יותר, מעוררי חוסר הכרה? בסימולציה, פעילות תדר הגמא של הנוירונים המעוררים לא יכולה להישמר במשך זמן רב מדי על ידי הקינטיקה הפגומה של קולטן NMDA. הנוירונים המעוררים למעשה מותשים תחת עיכוב GABA מהאינטרנוירונים הפאזיים. זה מייצר את המצב למטה. אבל אז, אחרי שהם הפסיקו לשלוח גלוטמט לאינטרנוירונים הפאזיים, התאים האלה מפסיקים לייצר את אותות ה-GABA המעכבים שלהם. זה מאפשר לנוירונים המעוררים להתאושש, להתחיל מחזור מחדש.

חיבור לתרופות נוגדות דיכאון?

המודל עושה תחזית נוספת שעשויה לעזור להסביר כיצד קטמין מפעיל את השפעותיו נוגדות הדיכאון. זה מצביע על כך שפעילות הגמא המוגברת של קטמין עלולה לגרום לפעילות גמא בקרב נוירונים המבטאים פפטיד הנקרא VIP. נמצא כי לפפטיד זה השפעות מקדמות בריאות, כגון הפחתת דלקת, שנמשכות הרבה יותר זמן מהשפעות קטמין על קולטני NMDA. צוות המחקר מציע כי הסחף של נוירונים אלה תחת קטמין עשוי להגביר את שחרור הפפטיד המועיל, כפי שנצפה כאשר תאים אלה מעוררים בניסויים. זה גם מרמז על תכונות טיפוליות של קטמין שעשויות לחרוג מהשפעות נוגדות דיכאון. עם זאת, צוות המחקר מכיר בכך שהקשר הזה הוא ספקולטיבי וממתין לאימות ניסוי ספציפי.

"ההבנה שהפרטים התת-תאיים של קולטן ה-NMDA יכולים להוביל לתנודות גמא מוגברות הייתה הבסיס לתיאוריה חדשה לגבי האופן שבו קטמין עשוי לפעול לטיפול בדיכאון", אמר קופל.

מחברים שותפים נוספים של המחקר הם מרק קובלסקי, Oluwaseun Akeju, וארל ק. מילר.

קרן JPB, מכון Picower ללמידה וזיכרון, מרכז סימונס למוח החברתי, המכונים הלאומיים לבריאות, ג'ורג' ג'יי אלבאום (MIT '59, SM '63, PhD '67), מימי ג'נסן, דיאן ב. גרין (MIT, SM '78), מנדל רוזנבלום, ביל סוונסון ותורמים שנתיים לקרן יוזמת ההרדמה תמכו במחקר.